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阿帕替尼相关手足皮肤反应表现和治疗研究进展

2019-12-14综述校对

中国肿瘤临床 2019年18期
关键词:阿帕替尼阿帕角化

综述 校对

阿帕替尼为中国食品药品监督管理总局(CFDA)于2014年10月17日批准上市,单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者[1]。治疗其他肿瘤的研究仍在进行中。阿帕替尼对血管内皮生长因子受体 -2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)具有高度选择性,能抑制新生血管的形成从而起到抗肿瘤作用。常见不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合征等,其中手足皮肤反应(hand-foot skin reaction,HFSR)为影响患者生存质量的主要不良反应。目前,HFSR的病理机制尚未明确,机械性压力为抗血管生成药物相关的皮肤反应中较为重要的方面,VEGFR抑制剂的抗血管生成效应可能破坏了血管内皮的修复,导致局部药物浓度升高[2-4]。

1 阿帕替尼相关HFSR的临床表现

HFSR是指手掌-脚底红肿和化疗导致指端红斑,常规的化疗药物常伴有不良反应,导致治疗终止[5-6]。多激酶抑制剂(multi-kinase inhibitor,MKI)相关的HFSR与化疗相关的手足综合征有所区别,化疗相关的皮肤反应表现在手和脚背,而MKI相关的皮肤反应表现为两侧伴有疼痛的老茧样过度角化,周边有水肿和红斑,主要影响掌跖表面。初期表现为感觉迟钝和红斑,随着机械性和热应性压力增加而加重,然后是红斑区域的疼痛加重以及老茧增厚,严重者可出现大疱、大面积的剥脱和溃疡。阿帕替尼相关的HFSR表现出掌指、足趾关节处和受压处的皮损,临床特征为:手足的麻木感、麻刺感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起茧、起疱、发干、皲裂、脱屑,通常为双侧性,见图1。

美国国家癌症研究所(NCI)针对该反应制订了分级标准,NCI-CTCAE 3.0标准中HFSR分为3级[7]:1级,微小皮肤改变无疼痛;2级,皮肤改变(如水疱、脱屑、出血、水肿)或疼痛,不影响日常生活活动(ADL);3级,溃疡样皮炎或皮肤改变,伴有疼痛影响ADL。

2 阿帕替尼相关HFSR的发生率

阿帕替尼相关的HFSR多发生于服药后3周左右,其治疗不同肿瘤的汇总分析显示,HFSR的总发生率为7.1%~56.0%,重度(3级)的发生率为0~24.0%,见表1。

图1 阿帕替尼相关HFSR的皮损表现

表1 阿帕替尼在临床试验中HFSR的发生率

3 阿帕替尼相关HFSR的治疗

根据NCI-CTCAE 4.03分级标准[5]提出的HFSR相应的预防和处理措施:0级,使用含有角质层剥离剂的保湿霜,穿宽松鞋袜,避免在开始用药2~4周洗浴的过程中触及热水、创伤和摩擦,避免激烈运动;1级,20%尿素每日2次,0.05%氯倍他索霜每日1次。2周后评估;反应加重或无改善,继续抗肿瘤治疗,并按照2级处理措施。2级:20%尿素每日2次,0.05%氯倍他索霜每日1次。应用非甾体类抗炎药或γ-氨基丁酸制剂控制疼痛。2周后评估;反应加重或无改善,继续抗肿瘤治疗,并按照3级处理措施。3级:干预至严重程度降至0~1级。继续0.05%氯倍他索霜每日2次,及非甾体类抗炎药或γ-氨基丁酸制剂控制疼痛。2周后评估;反应加重或无改善,调整剂量或停药[8]。

尿素具有增强角质层保持水分的能力,并可促进角质层正常剥离,因此外用尿素软膏为治疗HFSR最主要的药物,以促进表皮的正常角化,而表皮的炎症反应通过糖皮质激素改善。然而,单纯西药治疗的效果并不持久,对中重度的皮肤反应效果不理想,成为靶向药继续使用的阻碍。HFSR病因为热毒、瘀血,治法以清热解毒、活血止痛为基本原则。根据红肿、大疱、结痂、溃疡等不同时期的皮肤表现,辨证处方,并配合西药治疗,可取得较为理想的治疗疗效,希望给临床在新药不良反应的诊疗上提供新思路。

皮肤反应表现为皮肤破溃、疼痛明显时,可应用马应龙痔疮膏配合活血生肌中药外用。马应龙痔疮膏具有较强的解毒消肿、去腐生肌的作用,涂于溃疡面促进愈合,但其活血止痛的效果不著。因此,配以外用泡洗方:金银花20 g,牡丹皮20 g,鸡血藤20 g,马齿苋20 g,川芎20 g,西红花1 g,每日2次,每次30 min于40℃泡洗皮损部位。方中以金银花、牡丹皮、鸡血藤为主,清热凉血、通络止痛,主治热毒瘀结所致的疼痛;马齿苋清热解毒、消肿止痛,川芎、西红花活血通络止痛。全方相合,既能清热解毒,消肿止痛,同时又很好地保护皮肤和创面,促进生肌收口。皮肤反应表现为皮肤过度角化硬痂时,尿素软膏涂于硬结处以促进硬痂脱落[9]。皮肤反应表现为创口久不愈合伴有触痛时,可能与局部血管修复受阿帕替尼抑制有关,改用化瘀止血、消肿止痛作用更强的片仔癀磨粉外用。片仔癀由田七、麝香、牛黄、蛇胆等药材组成,有散瘀止血、消肿定痛,对促进人体血液循环、抑制病毒等有特效,加速皮肤的恢复[10]。

众中西医肿瘤专家对HSFR的有效治疗方法进行了探索,以期提高患者应用阿帕替尼的耐受性。姚艺玮等[11]研究提示,HFSR属于祖国医学“痹症”的范畴,以凉血养营、活血通络为治则,应用中药方紫草90 g,玄参15 g,牡丹皮15 g,鸡血藤15 g,虎杖15 g等制作成药蜡,明显降低了应用阿帕替尼患者HFSR的发生率和严重程度。郎丰平等[12]应用赛肤润治疗阿帕替尼引起的HFSR,可明显缓解皮肤反应的程度,改善患者的生存质量。赛肤润99%主要成分为脂肪酸脂,外涂于皮损处形成保护膜,具有保护创面、促进皮肤修复和减少水分流失的作用。

4 结语和展望

阿帕替尼目前在不同肿瘤中的应用越来越广泛,其相关的HFSR也日益突出。目前,HFSR的发生机制仍在探索中。Cho等[13]通过1例卡博替尼引起HFSR患者的皮肤活检,报道了HFSR的病理过程,皮肤活检显示主要为致密的角化过度,伴随上皮内网状变性和角化细胞坏死。表皮内角质层细胞散在的胞质内嗜酸性粒细胞浸润。这对进一步明确阿帕替尼引起的HFSR的机理提供了启示。

患者的皮损往往表现形式多样,这就需要肿瘤学家和皮肤病学家相互协作,提高对其认识,准确诊断为治疗的关键。常规西医治疗仍处于探索时期,在进一步明确HFSR发生机制的基础上,发挥中医药的优势,辨明不同皮损的病机,处方选药,中西医结合诊治,能使患者更好地从靶向治疗中获益。

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