儿童型滤泡性淋巴瘤2例并文献复习

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）起源于生发中心B细胞，是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，中老年人多见，易复发和进展[1]，儿童的滤泡性淋巴瘤罕见。2016年WHO最终修订版中已将儿童型滤泡性淋巴瘤（pediatric-type follicular lymphoma，PTFL）确认为非霍奇金淋巴瘤的一种亚型[2]。国外近几十年仅几组小样本报道，国内近十余年仅几例病例报道。本文将对郑州大学附属肿瘤医院2例PTFL患者进行讨论。

病例1：男，13岁，以“发现右颈部肿物5个月”为主诉收入郑州大学附属肿瘤医院。患者于2018年2月无明显诱因下发现右颈部肿物，无压痛，肿物无增大。后就诊于当地医院，彩超示：双颈部多发低回声包块，左颈约18 mm×8 mm、16 mm×7 mm，右颈约61 mm×30 mm、22 mm×16 mm。既往史无异常。本院检查血常规、肝肾功能无异常，LDH、β2微球蛋白正常。体检：双侧颈部可扪及多个肿大淋巴结，质硬，固定，无压痛，余浅表淋巴结未触及。CT示：右侧颈部Ⅱ区巨大团块影，双侧颈部Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ区及双侧锁骨上多发淋巴结，考虑淋巴瘤可能性大。2018年6月于本院在全麻下行右颈深部肿物切除术。术后病理考虑儿童型滤泡性淋巴瘤，将组织切片送至北京大学第三医院会诊后，免疫组织化学示：ALK（-），Bcl-2（-），Bcl-6（+），CD3（-），CD5（-），CD10（部分+），CD20（+），CD21（FDC+），CD23（FDC残留），CD30（-），CD43（-），CD79a（+），EMA（-），Ki-67（热点区+85%），MUM-1（-），p53（+，野生型），S-100（-），TDT（-），EBV-EBER（-）。诊断：非霍奇金淋巴瘤Ⅱ期，滤泡性淋巴瘤3b级，侵及鼻咽部、颈部淋巴结，FLIPI评分为1分。骨穿结果示骨髓未累及。2018年7、8月于本院分别给予CHOP方案化疗2个疗程：环磷酰胺（CTX）1 200 mg d1，长春新碱（VCR）2 mg d1，表柔比星（EPI）120 mg d2，泼尼松（PDN）100 mg d1～5。2018年8～11月在CHOP方案基础上加用利妥昔单抗（美罗华）600 mg，化疗过程顺利，平稳出院。6个疗程后复查PET-CT，疗效评估评达到CR，遂出院，定期随访中（图1～3）。

图1 病例1：B细胞淋巴瘤

图2 病例1：Bcl-2基因检测：Bcl-2断裂基因阴性

图3 病例1：C-myc基因检测：C-myc断裂阴性

病例2：男，18岁，以“发现右颈部肿物2个月余”为主诉收入郑州大学附属肿瘤医院。患者于2018年10月发现右颈部肿块，约黄豆大小，质硬、表面光滑、无压痛。1个月后发现肿块进行性增大，伴轻微压痛，于当地医院行淋巴结切除术，术后病理考虑滤泡性淋巴瘤。本院检查血常规、肝肾功能无异常。体检：右颈部可触及一肿大淋巴结，质硬，固定，无压痛，余浅表淋巴结未及。PET-CT示：1）滤泡性淋巴瘤活检术后，右侧上颈部皮下及肌间隙见絮状密度增高影及略低密度影，代谢稍增高，考虑术后改变；2）颈部双侧Ⅱ、Ⅲ区多发软组织结节影，代谢稍增高，疑淋巴瘤浸润；颈部双侧Ⅰ区、双侧腋窝及双侧腹股沟区多发软组织结节影，代谢未见异常，考虑多发淋巴结良性增大；3）右侧梨状窝代谢增高；鼻咽顶后壁及口咽两侧壁稍增厚，代谢增高，炎性病变可能性大。免疫组织化学示：PAX-5（+），CD20（+），CD10（+），Bcl-6（+），Ki-67（80%），IgD（+）。诊断：非霍奇金淋巴瘤Ⅱ期，儿童型滤泡性淋巴瘤3a级，侵及双侧颈部淋巴结，FLIPI评分为1分。FISH检测示：C-myc断裂阴性；Bcl-2断裂基因阴性；Bcl-6断裂基因阴性。骨穿结果示骨髓未累及。于2018年11、12月及2019年1、2月分别给予6个疗程R-CHOP方案化疗：美罗华700 mg d0，环磷酰胺（CTX）1 200 mg d1，长春地新（VDS）4 mg d1，表柔比星（EPI）120 mg d2，泼尼松（PDN）100 mg d1～5。化疗4个疗程后复查CT，疗效评估达到CR。目前患者化疗完毕出院，进一步随访中（图4，5）。

图4 病例2：Bcl-2基因检测：Bcl-2断裂基因阴性

图5 病例2：化疗4个周期后复查CT：颈部、纵隔及双侧腋窝多发小淋巴结，较前相仿

小结 PTFL多发生于3～18岁的儿童和青少年，偶见于成人，男性显著多于女性，发病率低，临床分期低[2]。Oschlies等[3]报道NHL-BFM临床试验的PTFL患者25例，其中男性17例，女性8例，男女比例约2：1，中位年龄11岁，其中Ⅰ期9例，Ⅱ期16例。Louissaint等[4]报道26例PTFL病例，其中4～18岁16例，均为男性，中位年龄15岁；＞18岁10例，男女比例为4：1；Ⅰ期23例，Ⅱ期及以上3例。本研究2例患者分别为13岁和8岁，分期均为Ⅱ期。

PTFL最常见受累部位为头颈部淋巴结，也可表现为许多部位的结外浸润，包括睾丸、腮腺、肝、脾、肾脏、纵隔以及中枢神经系统等。Lorsbach等[5]报道23例PTFL中，头颈部淋巴结受累14例，肾和附睾受累2例。Liu等[6]报道26例PTFL患者中，头颈部淋巴结受累17例，睾丸受累4例，腹股沟淋巴结受累5例。目前PTFL患儿鲜见骨髓受累病例[2-3，5-6]。本研究2例患者受累部位均为颈部淋巴结，未累及其他部位。

PTFL组织形态学特征与成人FL相似，淋巴结结构部分或者完全破坏，膨胀性大滤泡，生发中心扩大，肿瘤细胞形态呈独特的母细胞性，具有分散的染色质和不明显的核仁，可见“星空现象”，组织学分级较高。张帆等[7]报道1例17岁男性PTFL患者，病理组织镜下可见淋巴结结构被大小不等肿瘤性滤泡替代，大部分滤泡套区消失，可见“星空现象”，肿瘤细胞中有较多中心母细胞，可见成对出现的FDC。Louissaint等[4]报道27例年龄40岁以下FL患者病理切片中，可见多种组织学形态。

PTFL的Bcl-2蛋白表达率低，呈弱阳性或阴性，t（14；18）（q32；q21）重排为阴性[7-9]。Swerdlow等[8]报道7例PTFL病例中，仅2例Bcl-2蛋白表达弱阳性。Louissaint等[4]报道16例病例中，仅1例患者Bcl-2蛋白阳性。在成人FL中，特征性分子表达t（14；18）（q32；q21）染色体异位，致使免疫球蛋白重链基因的启动子异位至Bcl-2基因邻近，导致Bcl-2蛋白的过度表达和细胞凋亡的抑制，临床表现为一种低度增殖性肿瘤细胞的缓慢累积，故成人FL中Bcl-2蛋白表达几乎均为阳性。本研究2例患者病例报告中，Bcl-2蛋白表达均为阴性，符合文献报道。

Schmidt等[10-13]综合分析41例PTFL患者的基因，在33例中观察到TNFRSF14和（或）MAK2P1基因的突变，其中8例患者2个基因均有突变，表明TNFRSF14和MAK2P1是PTFL中最常见的遗传改变，并且在大多数情况下独立发生，表明这两种突变可能在PTFL形成中起重要作用。

在治疗方面，PTFL患者可采取单纯手术切除，或联合化疗，也可采取单纯化疗或联合放疗，也有研究[14]主张采取临床观察。对疾病处于Ⅰ期且病变局限的患者，可采取单纯手术切除浸润组织。Choi等[15]报道1例16岁男性患者，原发于腮腺的PTFL，仅经手术切除腮腺后，无复发及进展，预后良好。对于级别较低且淋巴结完整切除的PTFL患者，部分主张“观察和等待”的策略，也可采用低剂量化疗，通常预后较好，且复发率低[16-17]。Oschlies等[3]报道25例PTFL患者中，所有患者均进行化疗，随访中发现仅1例复发，5年无病生存率大于90%。Liu等[6]报道26例PTFL患者中，除失访患者外，2例患者进行手术切除，12例患者进行单纯化疗或联合放疗，3例患者仅进行临床观察，无病生存期最长达8年。PTFL患者疾病多处于Ⅰ或Ⅱ期，不侵犯骨髓，组织学分级较高（常为2级或3级），但预后良好[3-4，9]。

PTFL是FL的一类少见亚型，多见于儿童和青少年，成人中也可发生，男性多见。疾病多表现为高组织学分级，低临床分期，大多首发于头颈部淋巴结。PTFL患者的Bcl-2蛋白表达阳性率低，t（14；18）（q32；q21）基因重排为阴性。TNFRSF14和（或）MAK2P1的基因突变是PTFL中最常见的遗传改变，在PTFL形成中起重要作用。治疗方面，可采取单纯手术切除浸润部位，也可联合小剂量化疗或放疗，也可采取“观察和等待”的策略，预后良好。