右美托咪定在临床麻醉及基础实验中的心肌保护研究进展

郝 倩 周红梅

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)作为一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，因其镇静、镇痛、抗交感、稳定血流动力学、抑制应激等作用在临床麻醉中被广泛应用。近年来随着DEX在临床手术中的应用范围逐渐扩展，基础实验的逐步深入，人们对其临床疗效及作用机制的认识也日益深入。

一、DEX在心血管手术中的研究现状

全身麻醉低温心肺转流(CPB)下行心血管手术，其心肌损害主要有心肺转流对心肌的损伤，以及围术期心肌氧供需失衡导致的心肌损伤两方面原因。DEX可通过抑制交感神经兴奋性及去甲肾上腺素释放有效控制应激反应，缓解心肌缺血，并通过抑制窦房结等转导系统功能而控制心率，从而延长冠状动脉在心脏舒张期的灌注时间而提高血氧供应，维持心肌血氧供需平衡，有效降低心律失常及心肌梗死风险。

1.DEX在先心病患儿心血管术中的应用：近年来，临床上低龄先心病发生率呈逐年增加趋势，患儿心肌发育多未成熟，自身免疫力及代偿能力低下，CPB术中对心肌细胞的保护尤为重要。最新研究显示围术期应用DEX可降低先心病患儿心律失常的发生率，缩短术后ICU及特护病房的住院时间，肯定了其在先心病患儿术中应用的安全性[1]。陈芳等[2]选取CPB下行室间隔缺损修补术患儿60例，实验组在麻醉诱导前予以负荷量DEX 0.5μg/kg，随后以0.4μg/(kg·h)持续泵注至手术结束，结果显示实验组心脏自动复跳时间明显低于对照组，而自动复跳率显著提高，且在复跳后1、6和12h这3个时间点的心脏指数(CI)、心搏指数(SI)及左心室做功指数(LCWI)明显高于对照组，说明应用DEX有利于围术期患儿心功能的恢复，这可能与DEX作用于脑和脊髓的肾上腺素能受体，进而抑制神经元兴奋，降低交感神经活性，降低CBP期间炎性因子释放有关。Naguib等[3]将CPB先心病患儿分组研究，发现与单纯高剂量芬太尼组(25μg/kg)比较，使用DEX联合小剂量芬太尼(10μg/kg)麻醉可更好抑制手术应激所致的炎性反应，同时达到较早拔管及术后镇痛更佳的效果，其抗炎机制可能与DEX抑制了炎性因子、环氧合酶-2、诱导型一氧化氮合酶的表达有关。目前，DEX作为先心病患儿麻醉辅助用药，其镇静、镇痛、维持血流动力学稳定及减少应激反应等效果逐渐为临床研究所证实，但其最大使用剂量、最适用药浓度及其相关安全性仍有待于进一步研究。

2.DEX在成人心血管术中的应用：心肺转流心肌损伤的机制主要涉及全身炎性反应及心肌缺血再灌注损伤两个方面。心肺转流时血液与氧合器、硅胶管道的接触，肝素、鱼精蛋白的使用及手术器械等异物引起了单核-吞噬细胞和补体等的激活,继而诱发大量炎性细胞因子，如TNF-α、IL-8、IL-6等的产生和释放,引起机体炎性反应,导致靶器官的损伤。需行心血管手术的患者心脏耐受性差，已有研究发现，冠心病患者围术期心肌缺血的发生率较无冠心病患者增加9倍[4]。对此类患者应强调维持血流动力学平稳及减少手术应激，维持内环境稳定，减少围术期不良心脏事件发生。Wang等[5]将96例行心脏瓣置换术患者纳入研究，发现在气管插管后持续静脉输注0.5μg/(kg·h)的DEX直至手术结束前30min，可以减轻术中及术后平均动脉压的波动，降低手术早期及术后0、6和24h的血清心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、肌酸激酶(CK-MB)及肌钙蛋白I(cTnI)浓度，同时降低术后24h心肌收缩乏力和术后1年心血管不良事件发生率。究其原因，可能与右美托咪定直接作用于缺血心肌组织，激活α2受体而减少冠状动脉去甲肾上腺素水平及冠脉血流，从而起到缺血预处理的作用有关。也可能与其抑制了儿茶酚胺的释放，进而改变了心肌的氧供需平衡有关。有研究报道，心脏瓣膜置换术后早期心房颤动(以下简称房颤)的发生率为40%，而术后早期房颤的发生将会导致这些患者病死率增加，相关并发症发生率增加，以及更长的住院时间和更高的医疗费用。Narisawa等[6]对133例心脏手术术后患者进行了研究,观察拔除气管导管后2天的夜间房颤发生率[DEX组在8:00pm到6:00am给予0.2～0.7μg/(kg·h)的DEX,根据RASS评分调节]，与对照组房颤发生率(34.5%)比较，DEX组房颤发生率明显降低(6.3%)，并认为DEX组房颤发生率的降低可能与其直接作用于脑干蓝斑核的α2-A受体，增加迷走神经活性，影响心肌细胞cAMP转导途径及L型钙通道的钙离子内流，延长复极化时间及有效不应期有关。

二、DEX在心肌细胞非心血管手术中的研究现状

目前，DEX已在心血管手术中广泛应用，其心肌保护作用已基本为麻醉医生所认可。而在非心脏手术麻醉中应用DEX是否同样能够减少心肌损伤，亦是临床热点问题。对此，临床医生做了大量研究报道。

1.DEX用于心脏病患者非心脏手术的研究：冠心病是临床上常见的心血管疾病，以冠脉狭窄、心肌供血不足为主要特点，手术应激会引起患者血流动力学改变，心脏负荷的增加会加重心肌细胞损伤，同时引起多种血管活性分子的改变。心钠肽(ANP)及脑钠肽(BNP)为存在于心房、心室肌内的血管活性物质，当心脏负荷增加，心肌细胞受到牵拉，BNP及ANP生成增加。NT-proBNP和NT-proANP是BNP及ANP生成过程的副产物，性质更稳定[7]。RAAS系统在维持血压、体液平衡中起重要作用，当心输出量减少时，RAAS系统被激活，促进肾素合成并增加血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)、醛固酮(ALD)分泌，进而促进血管收缩、钠水潴留[8]。曾凯辉[9]对行腹部手术并合并冠心病的104例患者进行了研究，发现这些患者术后血清中NT-proBNP、NT-proANP、AT-Ⅱ、ALD均明显升高，而诱导前给予右美托咪定泵注可明显降低上述血管活性分子上升的幅度，说明冠心病非心脏手术会不同程度引起心脏负荷增加，右美托咪定能够减轻术后心脏负荷，进而减轻心肌细胞损伤。此外，该研究还对分子通路进行了探讨，Nrf-2/ARE通路是体内重要的抗氧化通路，氧自由基的大量生成可促使其代偿性激活、外周血中Nrf-2及ARE表达上调。DEX组术后血清中Nrf-2、ARE表达量明显低于对照组，说明右美托咪定可减轻冠心病患者非心脏手术操作引起的氧化应激反应，进而发挥心肌保护作用。

2.DEX用于胃肠道肿瘤治疗的研究：腹腔热灌注化疗(IPHC)是胃肠道肿瘤切除术后有效降低肿瘤腹腔内转移、复发的重要治疗手段。然而IPHC术中热灌注液持续刺激机体，可累及心血管系统，导致心脏泵血功能障碍、血管外周阻力减小及心肌酶水平改变等心肌损害后果。李建华等[10]对此展开研究，将48例胃肠癌根治术后行腹腔热灌注化学治疗的患者随机分为高剂量DEX组、低剂量DEX组和对照组，前两组在泵注DEX 0.5μg/kg负荷量诱导后，分别泵注DEX 0.5μg/(kg·h)和0.2μg/(kg·h)，统计分析血流动力学指标、心肌酶指标变化，结果提示DEX对腹腔热灌注化疗围术期具有心肌保护作用，且高剂量对心肌组织的保护效果更为明显,这可能与右美托咪定抑制交感神经活性，降低心率，延长冠状动脉灌注时间，从而改善心肌供血有关，也可能与右美托咪定直接作用于心肌细胞，降低心肌缺血再灌注时去甲肾上腺素分泌，进而发挥心肌保护作用有关。Dong等[11]对74例行胃癌根治术患者研究发现，与对照组比较，DEX可维持血流动力学平稳，减少术中及术后IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB、CRP的释放，增高CD3+、CD4+所占比。研究认为DEX可有效减少胃癌根治术根治术患者炎性因子的释放，改善受损免疫功能，减少器官损害，推测DEX的抗炎作用或许通过下调NF-κB的表达实现，但其明确作用机制仍需进一步研究。

3.DEX用于重症患者镇静治疗的研究：临床中大量重症(如重度烧伤、脓毒血症等)患者多因多器官衰竭，特别是严重心肌功能损害导致其高病死率。而在对重症患者抢救过程中，各种有创操作放大机体应激反应，导致病情恶化。那么，DEX用于重症患者辅助用药有无心肌保护作用、能否减轻病情恶化也成为研究者研究热点。

彭晓恩等[12]对78例重度烧伤患者进行研究，实验组在基础治疗基础上辅以DEX镇静治疗，实验结果显示使用DEX除可减轻重度烧伤患者暴躁、焦虑的情绪及维持血流动力学平稳外，可明显降低患者SOD、MDA活性，降低相关心肌酶指标(CK-MB、cTnI)及细胞炎性因子(TNF-α)等表达水平，通过改善微循环、减少氧自由基生成、抑制炎性应激反应而对心肌组织起到保护作用。这与Xu等[13]的研究结果相似。而Kawazoe等[14]探讨了DEX对需行机械通气的脓毒症患者病死率及脱机天数的影响，结果显示与对照组比较，右美托咪定组虽然镇静控制效果较好，但28天病死率及呼吸机脱机天数比较，差异无统计学意义。

4.DEX用于2型糖尿病患者手术的研究：近年来，随着生活水平的改善，人口老龄化的增加，我国2型糖尿病(T2DM)患病率显著增加。大多数T2DM患者合并心脏自主神经病变(DCAN)，以迷走神经损害为主，交感神经相对兴奋，术中刺激、气管插管等均可导致血流动力学改变，诱发心血管不良事件的发生。心率变异性(HRV)是指逐次心搏之间的微小差异，是检测T2DM患者早期DCAN的敏感方法。段忠心等[15]探讨了DEX在2型糖尿病患者上腹部手术中的心肌保护效应，证明DEX可明显降低2型糖尿病患者围术期的心率变异性(HRV)，维持围术期血流动力学的稳定,降低心血管事件发生率，其机制可能与DEX可使HRV降低，使得心脏植物神经对心血管调控能力增加，进而改善交感-迷走神经平衡状态有关。

三、DEX在动物实验中的研究进展

临床心脏手术中常由于缺血再灌注导致严重心脏结构及功能障碍，即缺血再灌注损伤。为了减轻缺血再灌注所致心肌损害，麻醉医生在临床麻醉中做了大量工作，研究证实DEX不仅能减轻心脏手术应激反应，维持血流动力学稳定，在非心脏手术中同样发挥着明显的心肌保护作用，但其机制研究尚需深入。为深入研究DEX预处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制，研究人员通过大量动物实验进行不断的探索。

缺血再灌注所致心律失常是心肌缺血再灌注损伤的常见功能障碍。因此，维持心脏电生理稳定是预防再灌注性心律失常的重要措施。张凯强等[16]探讨了DEX对家兔缺血再灌注心肌组织电生理特性的影响，结果提示DEX能够延长心肌单相动作电位振幅(MAPD)、抑制心肌细胞复极不均一性，稳定缺血再灌注心肌组织电生理特性，进而发挥心肌保护作用。另有研究证实DEX干预冠心病大鼠可降低血浆TXB2、CK-MB、TnI含量，而升高6-k-PGF1α水平，通过改善TXB2与PGI2不平衡状态抑制血小板聚集，保护冠心病受损心肌组织[17]。

急性心肌缺血可导致心肌组织感觉神经末梢释放神经肽，如P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等，促发神经源性炎性反应，而上述神经肽可刺激肥大细胞释放炎性介质，诱导单核细胞分泌大量TNF-α、IL-6等炎性介质，促进中性粒细胞迁移、黏附，进而促进内皮细胞分泌黏附分子等，炎性反应瀑布式爆发，最终加重心肌组织损害。吴志林等[18]应用DEX预处理缺血再灌注SD大鼠，发现DEX预处理组血清炎性因子TNF-α、IL-6及心肌组织丙二醛(MDA)明显降低，而超氧化物歧化酶(SOD)显著升高，推测DEX预处理通过减轻炎性反应、抑制氧化应激发挥心肌保护作用，且这种保护效果并不随DEX剂量增加而显著增强。而Cheng等[19]通过检测血清cTnI、CK-MB、MDA及SOD评估缺血再灌注所致心肌损害，结果发现与对照组比较，DEX缺血后处理组的大鼠心肌p-AKT、p-GSK-3β表达增加，caspase-3、Bax表达减少，Bcl-2/Bax比率升高。因此，认为DEX缺血后处理通过PI3K/AKT信号转导途径发挥缺血再灌注后心肌保护作用，其中机制可能与GSK-3β的激活有关。

党旭云等[20]研究发现DEX预处理后缺血再灌注大鼠心肌血管内皮生长因子(VEGF)表达显著增加，认为DEX或许通过促进侧支血管形成、增加心肌灌注发挥心肌保护作用，且与DEX剂量有关。Riquelme等[21]研究结果显示，DEX作用于离体大鼠心肌组织，作用于内皮组织，激活eNOS，促进NO生成，通过eNOS/NO/PKG信号转导途径减弱缺血再灌注损伤，促进左心室功能恢复。而Behmenburg等[22]研究发现离体大鼠离体心脏经DEX预处理后，缺血再灌注损伤所致心肌坏死面积明显减少，且高剂量组(3～30nmol/L)比低剂量组(0.1～1.0nmol/L)更大程度地减少梗死面积；并且在心肌亚细胞水平、分子水平展开信号转导机制研究，发现DEX心肌保护效应与间隙联接蛋白(connexin-43)及其下游位于线粒体内膜的大电导钙敏感钾通道(BKCa通道)的激活有关。

此外，心肌缺血再灌注后通过线粒体途径导致心肌细胞凋亡是心肌损害的另一重要机制。线粒体是细胞内合成能量最主要的细胞器，是组织细胞存活的能量来源。近期研究显示大鼠心肌缺血再灌注后线粒体功能相关基因(PGC1-α、Cs、Sod2)mRNA表达明显减少，而应用DEX预处理可明显提高上述基因表达，促进线粒体氧化合成能力，减轻心肌细胞损害。已有研究证实DEX预处理可显著上调抗凋亡基因Bcl-2mRNA及下调促凋亡基因Bax mRNA的表达，而抗凋亡基因Bcl-2及其编码蛋白可通过抑制线粒体释放细胞色素C，打破细胞凋亡早期环节，在细胞凋亡调控中发乎重要作用。

综上所述，DEX作为一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂在临床麻醉中的应用日益广泛，具有广阔的应用前景。随着多学科研究逐步深入，DEX通过稳定血流动力学、抑制应激反应、抗炎等途径发挥着保护心肌组织的重要作用。但其发挥心肌保护作用的最佳给药剂量及时机仍需大量临床数据验证支持，对全身多系统的综合影响尚未明确。此外，应进一步深化研究，从分子水平通过基因转录调控、相关蛋白表达修饰及信号转导调控等方面明确DEX发挥心肌保护作用的具体机制，为DEX在临床中的精准应用提供坚实的理论基础。