瘢痕疙瘩的治疗研究进展

吴美婷，欧阳茜茜，李思东

(广东海洋大学化学与环境学院，广东 湛江 524088)

瘢痕疙瘩(keloid)不同于普通瘢痕，是一种纤维增生型皮肤病[1]。当皮肤损伤后，结缔组织中发生成纤细胞增殖失调，胶原纤维生长过度，可看成是一种良性皮肤肿瘤，其生长范围超过原伤口界限，多发于耳垂、肩膀、胸部等部位，可发生在各种皮肤类型中，而且有遗传倾向[2-3]。其发病机理比较复杂，李丽萍等[4]发现转化生长因子β1(TGF-β1)在瘢痕形成的过程中起关键作用，可通过干扰TGF-β1的作用途径对瘢痕疙瘩的形成进行防治。Sidgwick等[5]发现细胞外基质蛋白的过度表达沉积是瘢痕疙瘩的一大特点，如胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ、纤连蛋白和层粘连蛋白等都能促进瘢痕疙瘩的形成。

瘢痕疙瘩的治愈率较低而且伴随着很高的复发率，近年来受到很多学者广泛的关注和研究[6]。本文对近年来临床上对瘢痕疙瘩的治疗及防治的主要应用方法进行综述。

1 药物治疗

1.1 抗肿瘤药物 5-氟尿嘧啶(5-FU)属于抗代谢抗肿瘤药，现也应用于瘢痕疙瘩的治疗。孔德平等[7]发现5-FU通过抑制TGF-β等因子的表达而抑制皮肤瘢痕增生。张志英[8]发现高浓度的5-氟尿嘧啶可能会导致局部细胞大量坏死而使新的瘢痕形成 ,临床中复发率高；而低浓度注射并不能使瘢痕疙瘩体积明显缩小，并且由于其致痛性，病人的顺应性并不高。

1.2 A型肉毒素 A型肉毒素由肉毒杆菌分泌，可抑制神经末梢释放乙酰胆碱及某些神经递质，临床上常用于皮肤美容及神经疾病的治疗，近年来也被研究用于瘢痕疙瘩的治疗[9]。由于A型肉毒素对神经递质的释放有抑制作用，可治疗瘢痕疙瘩的顽固性痛痒[10]。研究发现A型肉毒素还有减小瘢痕张力的作用，并且能抑制成纤维细胞的生长及分裂，进而抑制瘢痕疙瘩的形成[11]。而王琳等[12]对患者采用A型肉毒素注射，用可视对比评分量表(visual analogy scale，VAS)对痛痒症状的变化进行评估，发现VAS值可显著下降，痛痒症状有所改善,但复发率较高。

1.3 皮质类固醇激素药物 皮质类固醇激素药物是治疗瘢痕疙瘩最常用的方法，包括曲安奈德注射和复方倍他米松注射等[13]。皮质类固醇激素药物可与细胞膜融合，随后进入靶细胞,通过影响细胞DNA转录的方式影响细胞功能，可抑制免疫活性物质的释放，从而干扰胶原纤维生长的过程[14]。

胡蓉等[15]对215例瘢痕疙瘩患者单一采用曲安奈德局部注射,其中仅对一半患者显效，可见疗效不好。戚世玲等[16]对120例患者进行对比试验，发现曲安奈德联合5-氟尿嘧啶及利多卡因疗法，相比于曲安奈德联合利多卡因疗法，总有效率高可达81.67%，而且复发率较低。杨聪玉等[17]对48例患者采用局部注射复方倍他米松注射液治疗，有2例复发(4.17%)，总有效率可达91%。

刘冰峰等[18]对40例患者进行试验，对复方倍他米松注射液治疗和曲安奈德注射液治疗的临床疗效进行对比观察，发现其有效率分别为95%和80%，复方倍他米松注射有效率更高，而且其不良反应发生率比曲安奈德注射液稍低，停药半年后不良反应症状均自行消失，两种疗法都有较好的疗效，以复方倍他米松注射液治效更佳。

1.4 中医药物治疗 赵庆利等[19]发现瘢痕疙瘩的中医症型与临床表现间存在着一定的相关性，患者多具有血瘀症、湿热症、痰湿症的症型。

王竞鹏[20]发现了一种治疗气虚血瘀型瘢痕疙瘩的药物，包括金银花、小檗、蒲公英等原材料，以消瘀、解毒、通络为治疗原则，兼有疏风清热、活血通经等功效，主治气虚血瘀型瘢痕疙瘩，而且在临床试验证明用于粉针剂能最好控制复发率，总复发率为2%。张作峰[21]制备了一种包含米醋、丹参、川芎、艾叶等组分的治疗炎性疤痕疙瘩的外敷软膏剂，在临床使用中，外敷软膏剂对患者疤痕疙瘩的治疗有效率高达90%以上。丁利营等[22]对患者采取内外结合治疗，患者每天口服欣奕肌能饮(其成分包括桃仁、昆布、山楂、蒲公英、红枣、生姜，具有活血化瘀和补血益气等功效)，同时在瘢痕疙瘩部位每天涂抹壳聚糖季铵盐硅凝胶。98 例患者治愈率高达93.9%，而且6个月内无复发。李思东等[23]提供了一种主要成分为灯盏花素和壳聚糖的水凝胶的制备方法，其中灯盏花素可抑制成纤维细胞的过度增殖，壳聚糖有较强的抗菌性，且促进伤口愈合，两者起协同作用，可用于抑制瘢痕的形成和防止瘢痕的复发，有很好的防治作用。

中药治疗的疗效受到肯定，不良反应较少，而且经济方便，发展潜力大，然而目前大部分研究仅局限于中药抑制成纤维细胞的增殖及胶原合成的作用，较少从分子和基因水平上深入探究其发生机制及防治方法[24]。

2 手术切除治疗

Hoang等[25]经过对比试验发现，仅手术切除后，瘢痕疙瘩复发率为54%。因为单纯的切割会刺激合成额外的胶原蛋白，引发瘢痕疙瘩的快速再生，导致更大瘢痕疙瘩的形成[26]。联合治疗被认为是治疗瘢痕疙瘩最有效的方法，更好地降低复发率，但最佳的组合方法仍在探索中[27]。临床上应用手术切割联合放疗法可以在一定程度上减少复发率，疤痕疙瘩手术切割后放疗的方式较多,包括浅层X线、电子线外照射、放射性核素90Sr和32P的贴敷照射等[28]。

柯朝阳等[29]对30例耳部瘢痕疙瘩患者采用手术切除法联合放射治疗，在手术切除完成后即刻对手术部位用直线加速器6 MeV电子线照射，1年后有4耳复发，总治愈率为89.7%。但37.3个月随访发现复发率高达28.2%，随着随访时间的延长，复发率也逐渐升高，认为瘢痕疙瘩治疗后应对患者进行随访至少2～3年。Recalcati等[30]也得到相似的结果，其对76例耳部瘢痕疙瘩患者采用手术切除加放射治疗，47.8个月后随访，复发率为13.2%，随访5年后上升至 21.2%，可见这种联合疗法的复发率也较高。

贴敷照射方法也可应用于瘢痕疙瘩的治疗，敷贴器上的放射性核素32P和90Sr在衰变过程中释放出β射线。徐娟等[31]发现β射线能抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖，促进其凋亡。而周红等[32]在临床试验中发现单一使用同位素治疗的有效率并不高，仅为68.4%，而手术联合同位素治疗可大大提高有效率，可达到90%以上。

近年来浅层X线放疗是瘢痕疙瘩治疗的一个新方法，在临床中，王维佳等[33]对200例瘢痕疙瘩患者全部进行手术切除联合浅层X线放射治疗，2年内复发率为15.5%，总有效率为80%以上，除了有较低的复发率之外，不良反应现象也相对较少，并且发现术后即刻或拆线后即刻进行放疗都能更好地控制复发率,瘢痕疙瘩面积越小或患者病程越短的治疗效果更为明显。

3 冷冻治疗

液氮冷冻治疗法在低温下可导致组织坏死来达到治疗目的[34]。林果[35]对20例患者采用冷冻治疗法，有效率仅为75%，发现单一采用冷冻治疗法的疗效远不如曲安奈德注射治疗，因此临床上常联合注射法治疗瘢痕疙瘩。李峥等[36]采用联合疗法，液氮冷冻后对患者进行曲安奈德、氟尿嘧啶注射治疗，有效率大大提高，为95.83%。曹经江等[37]联合液氮冷冻法与醋酸曲安奈德注射及瘢痕软膏进行治疗，试验中32例患者的有效率高达93.8%，可能由于醋酸曲安奈德能够抑制成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，促使瘢痕组织结构正常化，液氮冷冻破坏细胞且细胞间隙增大，有利于醋酸曲安奈德发挥疗效，而瘢痕软膏可使胶原纤维重新排列，进而促使恢复皮肤正常功能。黄云淑[38]发现，曲安奈德联合冷冻治疗法更适合于瘢痕疙瘩面积小的患者。

4 点阵激光治疗

点阵激光包括非剥脱性点阵激光和剥脱性点阵激光[39]，均可应用于瘢痕疙瘩的治疗。CO2点阵激光治疗是典型的剥脱性点阵激光治疗，陈小静[40]在临床试验中对100例瘢痕疙瘩患者采用曲安奈德注射液联合CO2点阵激光疗，其中总有效率为98%，总不良反应率为2%，6个月复发率为2%。吴有位[41]对30例瘢痕疙瘩患者采用CO2激光联合90锶贴敷及复方肝素钠尿囊素凝胶(康瑞宝)综合治疗，随访12个月治愈20例，总有效率为92.8%。

剥脱性点阵激光并不适用于所有患者，特别是在瘢痕疙瘩有遗传学异常的情况下，因为点阵激光造成较大的皮肤损伤，导致较强的炎症反应，能刺激瘢痕疙瘩的生长，而非剥脱性点阵激光仅造成瘢痕组织局部的热效应，不会破坏组织胶原支架结构，也不会引起较强炎症，同时能抑制瘢痕局部的成纤维细胞增殖，促进成纤维细胞的凋亡，使瘢痕逐渐萎缩[42]。并且非剥脱性点阵激光相对于剥脱性点阵激光，并发症发生率更低，恢复时间更短[43]。其中，1 565 nm 非剥脱点阵激光是瘢痕治疗的新方法，雷旭光等[44]对74例患者进行治疗，痊愈率为56.8%，有效率为83.8%。

5 总结与展望

近年来关于瘢痕疙瘩治疗与预防的研究不少，其中很多方法都能有效治疗瘢痕疙瘩，但却没有一种方法能确保患者痊愈之后不复发，这导致患者对治疗产生了极大的不信任与恐惧。主要原因是目前对瘢痕疙瘩的形成机制了解还不够深入，每个人的形成原因，病程长短，严重程度都是有所差别的，因此对每个人采取差别治疗是很有必要的。而且很多疗法的研究都缺少对患者超过一年的跟踪，由于瘢痕疙瘩的高复发率，无论是采用哪种治疗方法，之后都要对患者进行长期的跟踪以考究其疗法的总有效率和痊愈率。很多临床试验已经证明单一的治疗方法有效率低或者会导致较高的复发率，未来的发展趋势应该是找到一种最佳的联合疗法，最大程度增大有效率和痊愈率，降低复发率和减少不良反应。另外，中药在瘢痕疙瘩的防治方面有很大的优势和潜能，未来也可对中药内外疗法以及中药对瘢痕形成和复发的防治进行深入的研究。