儿童、青少年肥胖的研究进展

2019-12-08陈秋映李显丽李奕平

药品评价 2019年3期

陈秋映，李显丽,*，李奕平

1.昆明医科大学研究生部，云南昆明 650021；2.云南省第二人民医院，云南昆明 650021

肥胖是一个世界性的健康问题。据流行病学资料统计，发达国家及发展中国家的肥胖人数均有增长，特别是近10年，全球肥胖及超重患病率显著增加[1]。目前全球已有15亿超重患者，儿童及青少年超重者占31%，肥胖患者达5亿人者，肥胖患儿占6%～8%。 2013年我国儿童青少年总肥胖率达7.1%、总超重率达12.2%，且发病率逐年增加[2,3]，肥胖给儿童青少年造成了巨大的危害，尤其以成年期肥胖及其相关慢性病为主。寻找肥胖的病因并采取针对性的预防、治疗措施刻不容缓。现对青少年肥胖的病因、诊断、危害、预防及治疗做出综述。

1 病因

肥胖是环境和遗传共同作用的结果。

1.1 遗传

1.1.1 父母的体重父母的体重可通过遗传、环境等因素影响子女的体型发展[4]。李晓卉等[5]通过对双亲体质指数(body mass index，BMI)的研究发现，双亲均超重、仅父亲超重和仅母亲超重的儿童青少年发生超重的危险性分别是双亲体重正常的3.95倍、3.11倍和2.74倍。

1.1.2 母亲初潮年龄母亲初潮年龄＜11岁可能会影响后代的生长情况，表现为后代婴儿期较同龄婴儿有更高的BMI、儿童期身高更高和青春期提前，最终致成人后身高低于同龄人[6]。

1.1.3 母亲孕期状况母亲孕期有肥胖相关疾病病史、孕期患妊娠糖尿病或其他代谢性疾病等也会导致儿童青少年发生肥胖的危险性增高[7]；郭文海等[4]研究发现，母亲孕期体重增加＞15kg是儿童肥胖的危险因素。

1.1.4 出生体重林少倩等[8]研究发现，出生体重≥4000g的儿童肥胖风险是正常体重儿童的1.615倍；刘青青等[9]在双胞胎的研究中还发现，无论幼儿期、学龄期还是青少年期，高出生体重组的肥胖率均高于低出生体重组；同时出生体重＜2500g也是危险因素之一[10]，张宁等[11]研究发现，低体重儿的“赶上生长”容易引起后天性肥胖。

1.1.5 基因肥胖是由多种基因共同作用所致，现已发现与之有关的基因达600多种[12]。研究较多的有FTO基因、瘦素(Leptin)、增食欲素基因(OrexinA、B)、肽酪氨酸酪氨酸(PYY)、SECL6B、黑皮素4受体(Mc4R)、神经肽Y基因(NPY2R)、伽马氨丁酸2(GAD2)等。

FTO是一类与脂肪代谢及肥胖相关的基因，在调控食欲的下丘脑处高表达，主要通过调控饥饿素(ghrelin)和瘦素(leptin)的表达水平来控制摄食量[13]。Leptin是由脂肪组织分泌的蛋白质产物，进入血液循环后参与三大营养物质的代谢及调节，促使机体减少摄食[4,14]。瘦素受体(LEPR)是瘦素的高亲和力受体，与瘦素结合后，可以调节体内的能量平衡、脂肪存储[14]。Orexin与ghrelin作用相似，与Leptin作用相反，作用于中枢神经核可刺激进食，致肥胖发生率增加[4]。孟祥睿等[15]研究已证实在中国儿童青少年人群中FTO基因多态性rs62048402和rs9939609与各项肥胖指标均有相关性。PYY作为饱腹感信号，在食物摄取后15min内升高，减少食物摄入量[16]。SECl6B又称亮氨酸转录调控因子，可能影响脂肪酶的合成和转录，进而抑制脂肪的分解，导致肥胖发生[17]。Mc4R可以控制食欲、增加能量消耗，该基因突变可致食欲增加和暴饮暴食[18]，该类型所致肥胖占儿童早期肥胖致病因素的5%～6%[16]。Ma[19]在对489名印第安成年人的研究也发现，神经肽Y基因(NPY2R)rsl047214位点的突变纯合子(CC基因型)与男性肥胖存在有利相关，可降低BMI和腰臀比(WHR)。2003年国外研究人员发现，肥胖患者体内的GAD2是普通人的6倍，GAD可同时作用于NPY与POMC神经元而刺激食物摄入，同时GAD2高度表达于胰腺β细胞内，干扰胰岛素的正常分泌，促进肥胖的发生[12]。

1.2 环境因素

1.2.1 肠道细菌肥胖者肠道内厚壁菌门数量显著增加，拟杆菌门数量显著减少，目前认为高脂膳食能导致肠道中G-菌增加，进而影响脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)分泌，从而增加肠道通透性，致胰岛素抵抗及慢性炎症，最终导致肥胖；而低脂膳食能够抑制上述作用[20]。膳食中的谷物纤维以及可溶性膳食纤维能够抑制肠道G-杆菌如肠杆菌属增殖，并促进双歧杆菌属繁殖，通过减少内毒素生成下调炎症反应、改善胰岛素抵抗[21]。

1.2.2 婴儿期喂养有研究发现出生后4个月内以母乳喂养为主的儿童青少年发生肥胖的风险较4个月内以人工喂养为主的儿童低[22,23]；国外研究也提示6个月内纯母乳哺乳能有效减少儿童青少年肥胖发生[24]。1.2.3 饮食国内外研究均显示，不吃早饭、晚餐进食过多、暴饮暴食、快速进食等行为均会增加肥胖发生风险；高脂、高糖饮食、以肉类食物及快餐食物为主较以水果蔬菜为主的儿童发生肥胖的几率增加[10]。

1.2.4 健康意识儿童对膳食和生活方式的自控能力低，更多地依靠父母、家庭、学校及社会环境，我国经济发展迅速，但人民的思想意识并没有跟上经济水平的发展速度，很多家长仍认为肥胖是福，并没有意识到儿童、青少年的肥胖及其严重后果，父母受教育程度高、长期从事脑力工作是儿童青少年肥胖的保护因素[7]。

1.2.5 睡眠睡眠和肥胖是一组互相作用的因素。研究发现随着睡眠时间的减少，代谢综合征(metabolic syndrome，MS)、血糖、血压、血脂异常的发生率逐渐增加；肾上腺皮质激素水平、促甲状腺激素浓度、生长激素分泌模式、昼夜节律与血浆瘦素水平等，均在睡眠不足人群中有所改变。儿童体重在正常体重2倍以上或有睡眠呼吸障碍者，若其一半睡眠时间内血氧饱和度在90%以下，可能影响儿童的睡眠质量及记忆功能[25,26]。

1.2.6 锻炼、活动时间曹敏等[27]研究显示，学习压力大、运动时间少是学龄儿童肥胖的主要影响因素。曹岩等[28]研究也发现，大半的肥胖儿童讨厌体育活动。体育活动缺乏不仅降低能量损耗，并且导致肌肉组织中糖耐量下降，加速肥胖发生，还可以间接调节遗传基因。早在2006年12月，《关于开展全国亿万学生阳光体育运动的决定》就提出要“保证学生平均每个学习日有1小时体育锻炼时间”[29]。

1.2.7 感染人类腺病毒(ad-36)在实验中感染鸡、小鼠和非人类的灵长类动物(狨猴)时能够诱导肥胖。ad-36能增加细胞复制、分化，增加脂质积累，同时增加脂肪细胞的胰岛素敏感性，降低了这些细胞的瘦素分泌和表达，也会促进前脂肪细胞产生[30]。

2 肥胖的诊断

(1)我国及国际7～18岁儿童、青少年超重标准：BMI值在同性别同年龄P85～P95，肥胖标准：BMI值在同性别同年龄P95及以上[31,32]。

(2)我国18岁以上成人以BMI＞24kg/m2为超重、BMI＞28kg/m2为肥胖[32]；国际18岁以上成人以BMI＞25为超重、BMI＞30为肥胖[31]。

(3)腹型肥胖(中心性肥胖)：腰围≥同年龄同性别儿童腰围的90百分位值(P90)。

简易识别方法：腰围身高比(WHtR)。WHtR切点：男童0.48，女童0.46[32]。

部分腹型肥胖的患者仅仅用BMI评价时可能不达标，因此，不少学者建议BMI和腰围两项指标联合应用于肥胖的筛查[33]。

3 肥胖的危害

3.1 生理危害各个系统均会受到影响[25,34]。①心血管系统：高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、冠状动脉心脏病等；②呼吸系统：肺功能受影响，上呼吸道感染为甚，还包括阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、哮喘、毛细支气管炎等；③消化系统：胆结石、非酒精性脂肪肝等；④内分泌系统：糖耐量受损及胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征等；⑤神经系统：神经特发性颅内高压、注意集中障碍等；⑥泌尿系统：肾脏损伤和肾功能不全；⑦运动系统：骨质疏松、骨折、股骨头坏死等。

3.2 心理危害超重和肥胖的儿童、青少年容易自卑，特别是青春期后，随着自我意识的不断提升，体型肥胖的患儿会更难适应社会，造成性格缺陷，甚至影响其一生的发展。

4 预防及干预、治疗

儿童青少年处于生长发育高峰期，要在保证正常生长发育情况下避免肥胖，是一个比较复杂的问题。所以青少年的肥胖预防、治疗不能仅仅依赖饮食控制，而要多方面考虑。

4.1 预防

(1)对于准备孕育下一代的父母亲，应该控制自身体重，避免任何一方体重超重[5]。

(2)根据母亲孕前BMI值将其分为过低(＜18.5kg/m2)、正常(18.5～23.9kg/m2)、超重(24～28kg/m2)以及肥胖(＞28kg/m2)四组，各组孕期营养应合理，体重增长适宜范围分别为14～22kg、10～18kg、10～14kg、6～10kg，避免巨大儿(＞4000g)的出生[35]。

(3)婴幼儿时期喂养，出生后4～6月内以纯母乳喂养，避免过早添加辅食[4]。

(4)儿童期及青少年期饮食，营养均衡，避免不吃早餐、晚餐进食过多、高脂饮食、暴饮暴食、快速进食，避免进食过多含糖及快餐食物[7,21,36]。

(5)父母应该加强健康意识，教导孩子健康的饮食习惯。

(6)保证充足睡眠时间，包括午睡及夜晚睡眠，推荐小学生＞10h/d，初中生＞9h/d，高中生＞8h/d[37]。

(7)国外研究一致认为，中高强度体力活动才是与健康紧密相关的活动形式，但截至目前为止我国只提出了学生活动时间，并未提及相关强度及形式[25]。

4.2 治疗

4.2.1 健康干预对家长进行健康教育和指导，定期组织其参加健康教育讲座，促使其积极配合纠正患儿的不良生活方式。

4.2.2 生活方式干预尽量合理安排学习、娱乐时间,适量运动和减少静坐。①针对每位肥胖青少年具体情况，为其制定个性化的运动锻炼方案，合理优化饮食结构[38,39]。②低热量膳食模式、素食模式、长寿膳食模式具有改善血糖、胰岛素抵抗及慢性炎症的作用[21]。③咀嚼方式：研究发现肥胖患者多使用单侧咀嚼，双侧咀嚼可减少肥胖发生，同时勿长期食用精加工食物[40]。④改善肠道菌群：为促进体内拟杆菌门生长及益生菌生长，可多食用富含谷物纤维以及可溶性膳食纤维的食物，例如蔬菜、粮谷类和豆类[21]。⑤改善睡眠：优质睡眠有助于减轻体重。健康成人的瘦素水平在睡眠时达高峰(22：00～03：00)，睡眠缺乏会影响大脑神经反射(增加食欲)[26]。儿童青少年应在22：00前入睡，保证每日睡眠时间大于8h[37]；避免睡前饮用含咖啡因及含糖饮料，避免睡前使用电子产品并保证卧室黑暗等。

4.2.3 心理干预对于治疗干预依从性差、缺乏信心和耐心的儿童及家长，了解其依从性差的原因并帮助其解决，给予个体化心理指导，从而提高其依从性。

4.2.4 药物干预奥利司他(食欲抑制剂)和西布曲明(胃肠道脂肪酶抑制剂)已被美国食品药品管理局(the Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗儿童肥胖；奥曲肽被用于治疗下丘脑肥胖[16]；对于临床明确诊断存在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)或糖代谢异常的10岁以上的肥胖儿童，最常用盐酸二甲双胍进行辅助治疗，但最适剂量仍需进一步研究[1]。

4.2.5 手术干预当儿童青少年BMI＞35kg/m2且伴有严重合并症，如2型糖尿病、严重睡眠呼吸暂停综合征、假性脑瘤或非酒精性脂肪性肝炎伴进行性纤维化等，或BMI＞40kg/m2且合并有轻微合并症，如高血压、血脂障碍、轻度睡眠呼吸暂停综合征、慢性静脉功能不全、脂膜炎、尿失禁、日常生活受损、胃食管反流病、严重心理障碍或体重相关性关节病等，推荐行减重手术[41]。目前减肥手术主要包括：可调节型胃束带术(adjustable gastric band，AGB)、垂直捆绑胃成形术(vertical banded gastroplasty，VBG)、袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)、胆胰分流—十二指肠转位术(biliopancreatic diversionwith duodenal switch，BPD-DS)和Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)[42]。其中RYGB已被FDA批准应用于儿童和青少年，是目前儿童和青少年最常用的减重术式[43,44]；BPD-DS术应用于肥胖儿童和青少年减肥疗效显著，但术后并发症发生率报道不一，需谨慎选择[42]。

4.2.6 随访 ①电话是现代青少年必不可缺的东西，研究发现利用手机监测、随访(例如短信)肥胖者的饮食摄入量及体力活动，可帮助其减轻体重[44]。②每月给予1次上门随访，随访过程中，要对患者的体质量、腰围、身高、血压进行测量和记录，并据此调整儿童的运动锻炼方案和饮食方案。