慢性便秘与肠道菌群

李英莉 刘 诗

慢性便秘是一种以症状为基础的胃肠道疾病，其以排便困难、排便次数减少（＜3次/周）、粪便干结、伴或不伴排便不尽感为特征［1］。同时可导致腹痛、腹胀、头晕、头痛等不适［2］。根据流行病学调查，全世界普通人群的便秘患病率从0.7%到79%不等（中位数为16%）。儿童便秘的患病率在0.7%～29.6%之间（中位数12%）。性别、年龄、社会经济地位和教育水平似乎都可影响便秘的发生［3］。除了传统治疗方法外，微生态制剂被认为是治疗功能性胃肠病的一种新手段。也有越来越多的研究表明，肠道菌群在人群的健康中起着关键作用，影响着宿主各种生理活动，包括胃肠动力［4］。本文拟对肠道菌群与慢性便秘的关系进行概述。

1 正常肠道菌群与胃肠动力

人类胃肠道中有1013～1014的微生物，其中大约包括500～1500种不同的细菌。肠道菌群的组成在人种和个体之间存在显著差异。宿主的基因型、年龄、健康状况、饮食和抗生素的使用情况都是调节和改变肠道菌群结构的关键因素［5］。正常的肠道菌群包括厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）、蓝藻细菌门（Cyanobacteria）等，其中绝大多数属于Bacteroidetes和Firmicutes，约占总序列数的94.37%［6，7］。肠道微生物群可以将食物分解成可吸收的营养物质、刺激宿主免疫系统、阻止致病菌生长并产生多种重要的生物化合物，如短链脂肪酸（SCFAs）等［8］。

胃肠动力的调节机制复杂，目前越来越多的证据支持双向的“脑-肠-菌”轴的存在，并认为其在调节胃肠道运动中可能起着关键作用［9］。

有研究证实，肠道菌群在肠神经系统的发育和成熟中发挥重要作用。同时，胃肠道微生物发酵的代谢产物，如短链脂肪酸及多肽等可以刺激局部肠神经，进而影响胃肠动力。胃肠道微生物也可以通过促进5-羟色胺的分泌，与神经内分泌系统产生联系，5-羟色胺可以刺激局部肠神经反射，并作用于迷走神经传入神经调节胃肠的收缩功能。此外，胃肠道微生物可通过肠嗜络细胞-迷走神经传入神经信号通路与中枢神经系统相互作用，而中枢神经系统可通过自主神经系统（通过交感、副交感神经作用于肠神经）及下丘脑-垂体-肾上腺轴调节胃肠动力［10］。

2 慢性便秘患者肠道菌群的改变

早期关于慢性便秘的发病机制的研究，主要集中在肠神经系统（ENS）、Cajal间质细胞（ICC）、结肠内分泌细胞及自主神经系统等方面。近期，越来越多的研究证实，肠道微生物与胃肠功能性疾病的发生相关，包括慢性便秘。

慢性便秘患者肠道菌群的改变可总结为专性厌氧菌的相对减少（乳酸杆菌，双歧杆菌，拟杆菌等），及与之相伴的潜在致病微生物的增加（铜绿假单胞菌及空肠弯曲菌等）［11］。有研究表明，成年便秘患者肠道内双歧杆菌及乳酸菌的含量明显降低。便秘型肠易激综合征（IBS-C）患者的肠道菌群存在双歧杆菌、柔嫩梭菌的水平降低、硫酸盐还原细菌数量增加、产丁酸盐细菌数量减少等特征［8］。有研究利用16SrRNA高通量测序技术发现，与对照组相比，便秘患者肠道内的普氏菌的丰度明显降低，同时几种代表性的厚壁菌丰度增加［8］。近期，另一项研究证实：与对照组相比，便秘患者肠道内拟杆菌属明显降低，产丁酸盐的菌属如粪球菌、柔嫩梭菌等有减少趋势。同时该研究也证实了厚壁菌门与氢和甲烷的产生途径相关，而拟杆菌门与丙酮醛降解途径相关［2］。

目前大部分关于肠道微生物的研究都针对粪便，但粪便微生物的组成并不能完全代表便秘患者肠道黏膜微生物构成的真实情况。一项关于女性便秘患者肠道黏膜微生物的研究表明，结肠黏膜微生物群的组成与便秘的发生有关，但与结肠传输时间无关，拟杆菌在便秘患者结肠黏膜微生物群中更为丰富。厚壁菌与结肠传输时间加快有关。粪便微生物的组成与甲烷的产量及结肠传输时间有关，而与便秘无关［12］。

值得注意的是，对便秘患者肠道菌群的变化的研究，不同文章有着不全相同、甚至相反的结论，其可能是由于对细菌定量分析所用的方法不同、单一的标本采集方法、个体差异等因素等造成的。

3 与肠道菌群有关的慢性便秘治疗方法

超过90%的便秘患者至少接受过一种以上的治疗方法，包括生活习惯改变、各类型泻剂等。虽然泻剂在临床广泛应用，但其副作用较多，对患者来说经济负担也较大。因此对于便秘治疗新方案的开发显得极为重要。在最新开发的疗法中，微生物疗法（益生菌、益生元和粪菌移植）因其在有效性和安全性等方面的优势，在便秘治疗方面有很好的前景［13］。微生物疗法不良反应少，又具有多方面的生理效应，可调节肠上皮细胞局部免疫功能，调节胃肠道平滑肌细胞收缩，刺激胃肠肌电活动，促进肠蠕动和胃肠动力恢复，被越来越多的应用于慢性便秘的长期辅助用药［14］。

1）益生菌。益生菌是活的或减毒的微生物，当足量并持续使用时，对宿主的健康有利。研究表明益生菌对便秘患者具有一定的疗效，它们越来越多地被用作慢性便秘的替代治疗方案。目前广泛使用的益生菌主要是双歧杆菌属和乳酸杆菌属。最近一项关于益生菌治疗慢性便秘的综述表明，益生菌确实能显著改善每周平均大便次数、减少全消化道传输时间及改善大便硬度，但比较而言，Lactobacillus casei Shirota，Bifidobacterium lactis效果更明显［15］。Lactobacillus reuteri对每周平均大便次数的改善作用，已经在儿童和成年便秘患者中被证实［16］。另一项关于益生菌在儿童便秘患者中疗效的研究显示，Bifidobacterium longum对于每周平均排便次数及腹痛频率有改善，但其他益生菌如Bifidobacterium lactis DN-173 010、L.casei rhamnosus Lcr35等对便秘相关症状均无明显作用［17］，提示在儿童便秘患者中，益生菌的使用需要慎重考虑。

益生菌治疗便秘的机制有以下几种推测：①益生菌可以改善便秘患者的肠道菌群；②益生菌的代谢产物可以改善肠道的感觉和运动功能；③某些益生菌可改善肠腔微环境，如增加细菌发酵产物，降低肠腔pH值等［8］。目前益生菌已应用于慢性便秘的辅助治疗，但其安全性仍需进一步探讨。

2）益生元。益生元被定义为不能被消化，但可被肠道微生物酵解的食物，其通过选择性刺激肠道中某种有益细菌的生长，或限制一些有害细菌，来发挥作用［18］。益生元主要为非消化性的低聚糖，包括菊粉、乳果糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖等。在便秘治疗中常用的纤维及纤维补充剂也属于广义的益生元。益生元在结肠中经过细菌代谢，转化为乳酸和短链羧酸。有动物实验证实，规律使用低聚半乳糖可调节小鼠肠道菌群结构，使乳酸菌、双歧杆菌丰度增加，大肠杆菌丰度下降，同时在促进肠道蠕动和改善肠道功能方面，低聚半乳糖有显著作用［19］。有研究表明，低聚半乳糖可增加便秘患者每周平均排便次数、减低大便硬度、改善排便困难、腹痛等症状，但对腹胀的缓解不明显［20］。

3）合生元。合生元是同时含有益生菌和益生元的制剂，其所含的益生元能促进制剂中的益生菌和肠道原有益生菌的生长。有关合生元对便秘患者肠道菌群的实验性研究相对较少。一篇对于合生元疗效（含有Lactobacillus plantarum LP01、Bifidobacterium lactis BB12、菊粉及低聚果糖）的研究显示：该合生元可增加大便频率、降低大便硬度，也可一定程度的改善其他便秘症状，提高患者的生活质量［21］。另一项关于合生元在儿童便秘患者中的疗效的研究显示：该合生元可改善每周大便次数、腹痛、大便疼痛、Bristol scale大便分类情况，提示合生元可用于儿童便秘的治疗［22］。近期研究也证实，合生元可增加大便频率、减低大便硬度，降低全结肠传输时间、缓解其他便秘相关症状，使患者获得较满意度疗效，并且含有低聚半乳糖的合生元疗效更为显著［20］。

4）粪菌移植。粪菌移植即将健康人粪便中的功能菌群，通过一定方式移植到患者的肠道内，调节肠道菌群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统［23］。其被广泛应用于难辨梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、慢性便秘的治疗［24］。有研究证实，粪菌移植可增加患者每周排便次数、改善大便性状、减低结肠传输时间［25］。国内一项回顾性研究也证实粪菌移植可改善便秘症状［26］。移植途径包括经上消化道途径（内镜，鼻胃管或鼻肠管、或口服丸剂）、结肠镜植入近端结肠、灌肠植入远端结肠、直肠或多种途径结合，目前没有公认的最好方法［24］。其短期不良反应多较轻微，包括腹部不适、腹胀、胃肠胀气、便秘、肠鸣音活跃、呕吐及短暂发热等，结束治疗后可很快缓解。

总的来说，肠道菌群的改变可能在慢性便秘的发病机制中起重要作用。然而其调节肠道感觉和动力的准确机制尚不完全清楚，对于肠道菌群如何参与肠道病理生理学变化的调节，需做进一步研究。微生态制剂被越来越多的用于慢性便秘的辅助治疗，但微生态制剂种类繁多，所包括的益生菌、益生元等各不相同，不同的益生菌、益生元种类、合生元组分的不同、益生菌的浓度、疗程的长短及治疗频率都会影响疗效。患者便秘病史的长短、年龄、肠道菌群个体异质性、饮食结构、某些药物的使用、其他疾病史及个体对益生菌的敏感性不同，也会影响治疗效果，这也可以解释很多关于益生菌的类似研究会得到不同的结果。临床医师需根据患者具体排便情况，以经验为基础选用合适的微生态制剂并确定剂量和疗程，并根据患者的治疗反应及时调整治疗方案。