沙库巴曲缬沙坦钠在心力衰竭患者中的临床疗效观察

闫贤良，高玉龙，陶英，林运，张京梅，李志忠

心力衰竭（心衰，HF）是指各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血功能受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和（或）体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。过去20年中，心血管领域飞速发展，但令人遗憾的是，心衰领域的进展较为缓慢。在中国心衰患者的患病率高达0.9%，患病人数超过1000万，是五大致死性心血管疾病之一。慢性心衰的治疗自20世纪90年代起已有了重大转变：从旨在改善短期血液动力学状态转为长期的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂。在引入“金三角”治疗方案后，慢性心衰的生存率有所提高[1]，但死亡率仍处于高水平，约50%的患者于诊断后5年内死亡[2-5]。心衰患者的高住院率、反复发作及病情恶化等因素，加重了患者的经济负担和精神压力，严重影响其生活质量。沙库巴曲缬沙坦钠是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物。2014年发表的一项PARADIGM-HF研究[6]证明沙库巴曲缬沙坦钠能有效降低心衰患者的死亡率、改善预后及降低再住院率。然而，我国尚无大规模使用沙库巴曲缬沙坦钠的临床研究，本研究旨在研究沙库巴曲缬沙坦钠在我国心衰患者中应用的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续入选2017年10月至2018年4月于首都医科大学附属北京安贞医院因心衰入院的患者43例，其中男性25例，女性18例。入选标准：年龄≥18岁，接受最佳药物治疗包括起始和滴定ACEI/ARB[血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）]、β-受体阻滞剂和MRA（醛固酮受体拮抗剂）、利尿剂后，患者仍处于NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级，左室射血分数≤35%，脑钠肽（BNP）≥150 pg/ml或N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）≥600 pg/ml（既往12个月内心衰住院BNP≥100 pg/ml或NT-proBNP≥400 pg/ml）。排除标准：症状性低血压，在筛选时收缩压＜100 mmHg（1mmHg=0.133kPa）或在随机化时＜95 mmHg，在筛选或随机化时估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/min/1.73 m2体表面积，或筛选至随机化时eGFR降低＞35% ，筛选时血清钾＞5.2 mmol/L，或导入期结束时血清钾＞5.4 mmol/L，不可接受ACEI和ARB治疗的副作用。患者随机分为沙库巴曲缬沙坦钠组（n=17）和依那普利组（n=26）。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法研究起始，患者先接受依那普利（10 mg，bid，扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，批号H32026567）治疗2周，而后改为沙库巴曲缬沙坦钠（100 mg，bid，之后逐渐改为200 mg，bid，Novartis Pharma Stein AG，商品名诺欣妥，批号2017S00344）治疗4～6周。为减少血管性水肿的发生，依那普利在沙库巴曲缬沙坦钠应用前1 d停用，沙库巴曲缬沙坦钠在分组治疗前1 d停用。将患者随机分为依那普利组和沙库巴曲缬沙坦钠组，并在研究中维持使用药物最大耐受剂量，随访6个月。

1.2.2 观察指标主要不良心脏事件（MACE）：心源性死亡和再发心衰再住院。超声心动图指标：如左心室舒张末期内径（LVEDD）、左室舒张末期内径增加值（△-LVEDD）、左室射血分数（LVEF）、左室射血分数增加值（△-LVEF）等；血生化指标肌酐（Cr）、BNP水平、NT-proBNP水平、NT-proBNP水平的增加值（△-NT proBNP）等。

1.3 统计学分析数据分析采用SPSS 19.0统计软件进行。所有检验均采用双侧检验；分析数据前先行正态性检验，对所有符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布的资料采取中位数（四分卫间距）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般资料比较两组患者的年龄、性别、高血压、糖尿病、缺血性心肌病、血脂、肾功能、BNP、NT-proBNP、射血分数、LVEDD等均无显著性差异（P均＞0.05，表1）。

2.2 经标准化治疗后的主要不良心脏事件和心衰指标沙库巴曲缬沙坦钠组心源性死亡率为5.9%，低于依那普利组7.7%，但无统计学差异，沙库巴曲缬沙坦钠组的心衰再入院率为11.7%，远低于依那普利组的23.1%，P＜0.05，差异有统计学意义；沙库巴曲缬沙坦钠组的LVEDD（a）、NT-proBNP（a）低于依那普利组，P＜0.05，差异有统计学意义，而LVEF（a）、△-LVEDD、△-LVEF、△- NT-proBNP高于依那普利组，P＜0.05，差异有统计学意义（表2）。

表1 两组患者一般临床资料比较

3 讨论

沙库巴曲缬沙坦钠是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物，可通过代谢产物LBQ657抑制脑啡肽酶，同时通过缬沙坦阻断AT1受体[7,8]。近年来越来越多的研究表明，沙库巴曲缬沙坦钠可提高射血分数降低的心衰（HFrEF）患者的生存率，改善生活质量，减少其心衰再住院率[9-11]。PARADIGM-HF研究[6]入选了47个国家的8442例HFrEF患者，随机分为依那普利组（10 mg bid）和沙库巴曲缬沙坦钠组（200 mg bid）组，平均随访3.5年，结果表明与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠可显著降低HFrEF患者心血管死亡风险20%，心衰住院风险21%，全因死亡风险16%，显著改善心衰患者的症状和生活质量。此外，经沙库巴曲缬沙坦钠治疗的患者因低血压而终止治疗率为0.9%，与依那普利组相似；而肾损害发生率、高血钾症、咳嗽发生率均远低于依那普利组，显示出沙库巴曲缬沙坦钠的良好安全性。PIONEER-HF研究[12]入选了881例左心失代偿的心衰患者，随机分为沙库巴曲缬沙坦钠组和依那普利组，平均随访8周，结果发现沙库巴曲缬沙坦钠组心衰患者的NT-proBNP降低更明显，而两组患者的肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压和血管性水肿无显著性差异。Packer等[13]研究表明与依那普利相比，经过沙库巴曲缬沙坦钠治疗的患者因心衰恶化而再住院率降低23%，接受静脉注射的正性肌力药比例也明显下降。基于这些研究，最新欧美指南均建议对于NYHAⅡ或Ⅲ级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以沙库巴曲缬沙坦钠替代ACEI或ARB，进一步降低发病率和死亡率（ⅠB类）[14,15]。

表2 两组患者MACE事件和心衰指标的比较

与ACEI/ARB类药物相比，沙库巴曲缬沙坦钠可通过同时抑制脑啡肽酶和AT1受体，调节心衰患者的神经激素细胞因子（如交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统）的失衡状态，从而改善预后。沙库巴曲缬沙坦钠可通过降低室壁压力改善心肌缺血状况，还可通过增加细胞内GMP的浓度，抑制CNP的局部分解，而CNP可调节冠状动脉的张力和血流量，也可改善心衰患者的预后[16]；最近研究[17,18]显示使用沙库巴曲缬沙坦钠后，HFrEF患者的运动耐量明显提高，峰值耗氧量明显改善，而峰值耗氧量每增加6%，心衰患者的心血管死亡率和心衰再入院率将会增加8%，全因死亡率增加7%[19]。本研究表明，经沙库巴曲缬沙坦钠治疗的患者心源性死亡率为5.9%，低于依那普利组，P＞0.05，无统计学意义，结果与PARADIGM-HF研究不符，而心衰再住院率低于依那普利组，结果与PARADIGM-HF研究相符，可能与本研究入选的病例数过少，随访时间短有关。本研究还发现经沙库巴曲缬沙坦钠治疗的患者LVEDD明显减小，LVEF显著升高，NT-proBNP大幅下降，反应心室壁压力减少，从侧面证实了本研究心衰再住院率下降的结果。

对于心衰患者而言，BNP和NT-proBNP的水平是并行的[20]，但由于BNP是脑啡肽酶的一种底物，在使用了沙库巴曲缬沙坦钠后，BNP和NT-proBNP水平发生了变化，BNP水平直接反应了沙库巴曲缬沙坦钠抑制脑啡肽酶的作用，所以治疗中，BNP水平升高，而NT-proBNP水平反应了沙库巴曲缬沙坦钠对心衰的改善作用，仍然是沙库巴曲缬沙坦钠治疗期间观察治疗作用和判断预后的一种有效的生物学标志物[21]。

总之，与ACEI/ARB类药物相比，沙库巴曲缬沙坦钠可有效减少HFrEF患者的心衰再住院率，减少LVEDD和NT-proBNP水平，极大提高了患者的LVEF水平；虽无统计学意义，但沙库巴曲缬沙坦钠仍可降低患者心源性死亡率。但本研究为单中心研究，样本量少，随访时间短，未采用随机化方法，设计存在一定缺陷，之后研究中还需增加样本量，完善试验设计，客观评价沙库巴曲缬沙坦钠在HFrEF患者治疗中的临床疗效。