非洛地平联合曲美他嗪用于冠心病心绞痛患者疗效评价及对冠脉内皮功能和血小板活性的影响

林克强，王世奇，黄才博，苏斌杰，王晓瑛，张伟朗，应乾良，薛晓波

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）心绞痛为临床最常见的心血管疾病之一，冠心病所致的心肌供血不足是心绞痛发生的最主要因素，未经及时有效治疗者可进一步诱导恶性心律失常及心力衰竭等疾病，显著危及患者生命安全[1]。现代医学认为[2,3]，冠状动脉（冠脉）内皮细胞损伤、血小板活性是已知的导致血管腔狭窄、缺血的独立危险因素，可明显增加冠脉急性事件的发生风险。曲美他嗪为代谢类抗心绞痛药物，能够改善心肌能量代谢，起到治疗作用，但部分患者难以从单一治疗方案中获益[4]。钙通道阻滞剂是冠心病心绞痛的另一常用药物，其中非洛地平为此类药物的新型制剂，可扩张冠脉，解除冠脉痉挛，改善心内膜下心肌的血供，临床研究报道[5]，非洛地平在冠心病治疗中具有良好应用前景。目前缺乏二者联合应用的临床报道，相关机制也尚无明确定论，本研究主要探讨非洛地平联合曲美他嗪用于冠心病心绞痛患者的疗效及对冠脉内皮功能和血小板活性的影响，为此类疾病用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2017年1月～2018年12月于宁海县第一医院心内科接受治疗的98例冠心病心绞痛患者为研究对象，入选标准[6]：临床确诊为冠心病稳定型心绞痛；接受硝酸酯类药物后在短时间内缓解。排除标准：既往心脏手术史；严重心肺功能不全、心律失常；2级以上高血压；造血系统、肝肾系统等严重原发性疾病；过敏体质；恶性肿瘤；本研究药物禁忌证等。随机分为对照组（n=51）和观察组（n=47），对照组中男性28例，女性23 例；年龄46～71岁，平均年龄为（61.04±5.82）岁；心功能Ⅰ级29例、Ⅱ级22例；心绞痛程度： 轻度20例，中度31例；平均病程（6.82±1.05）年；合并高脂血症12例，合并高血压27例，合并糖尿病10例。观察组中男性21例，女性26例；年龄46～70岁，平均年龄为（60.89±6.68）岁；心功能Ⅰ级21例、Ⅱ级26例；心绞痛程度：轻度17例，中度30例；平均病程（6.53±0.88）年；合并高脂血症9例，合并高血压23例，合并糖尿病15例。两组患者基线资料比较无统计学差异（P＞0.05），均有可比性。本研究家属及患者均签署知情同意书，并经我院伦理委员会批准。

1.2 方法两组患者入院后均予以降脂、降压、抗凝、控制饮食等基础治疗。对照组应用曲美他嗪20 mg治疗[施维雅(天津)制药有限公司，批号：20160712，规格：20 mg/片]，3/d口服；观察组在此基础上加用非洛地平2.5 mg治疗（南京易亨制药有限公司，批号：20160812，规格：2.5 mg/片），1/d 口服；两组均治疗1月。1月后评价疗效，统计患者治疗前及结束时的心绞痛发作次数、持续时间以及药物不良反应发生情况。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价症状消失或基本消失为显效；疼痛发作次数、程度和持续时间显著减轻为有效；症状无明显改善或加重为无效。显效率+有效率=总有效率[6]。

1.3.2 西雅图心绞痛（SAQ）量表评价评价于治疗前及治疗结束时进行，包含疾病认知程度、治疗满意度、心绞痛发作情况、心绞痛稳定状态及躯体活动受限程度5个维度，共19项，所有评分之和为SAQ得分[7]，分数越高表明患者机体功能状态和生活质量越好。

1.3.3 实验室检测指标于治疗前及治疗结束时采集患者空腹静脉血4 ml，常规抗凝、离心处理后保存待检。用放射免疫法检测血浆内皮素-1（ET-1） 水平，用比色法检测血浆一氧化氮（NO）水平。用酶联免疫法检测血浆血小板活化因子（PAF）、血小板颗粒膜蛋白140（GMP-140）水平，用流式细胞仪检测P-选择素水平。

1.4 统计学分析数据处理应用SPSS 18.0软件包，计量资料用（±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，用χ2检验比较，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较观察组显效25例（51.02%），有效20例（40.82%），无效2例（4.08%）；对照组显效19例（37.25%），有效23例（45.10%），无效9例（17.65%），观察组总有效率45 例（91.84%） 高于对照组的42 例（82.35%），差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者心绞痛发作次数、持续时间和SAQ量表评分比较治疗前，两组患者心绞痛发作次数、持续时间和SAQ量表比较无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者心绞痛发作次数、持续时间均下降，SAQ量表均上升，观察组更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者心绞痛发作次数、持续时间和SAQ量表评分比较（±s）

表1 两组患者心绞痛发作次数、持续时间和SAQ量表评分比较（±s）

组别 例数 发作次数（次/周） 持续时间（min/次） SAQ量表（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 51 15.51±1.97 4.16±0.54 4.76±0.65 1.96±0.20 54.14±4.99 62.78±6.55观察组 47 14.55±3.01 2.40±0.50 4.89±0.63 1.66±0.48 55.95±6.21 79.36±6.79 t值 - 1.882 16.700 1.004 4.096 1.596 12.301 P值 - 0.063 0.000 0.318 0.000 0.114 0.000

2.3 两组患者治疗前后冠脉内皮功能比较治疗前，两组患者冠脉内皮功能指标比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者ET-1水平均下降，NO水平均上升，观察组变化更明显（P＜0.05）（表2）。

2.4 两组患者治疗前后血小板活性指标比较治疗前，两组患者血小板活性指标比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组血小板活性指标均下降，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表2 两组患者治疗前后冠脉内皮功能比较（±s）

表2 两组患者治疗前后冠脉内皮功能比较（±s）

组别 例数 内皮素-1（pg/ml） 一氧化氮（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 51 74.74±8.17 61.17±6.13 76.43±10.78 93.16±12.73观察组 47 71.12±10.27 55.12±6.49 77.23±8.62 106.42±14.32 t值 - 1.938 4.746 0.404 4.852 P值 - 0.056 0.000 0.688 0.000

表3 两组患者治疗前后血小板活性指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血小板活性指标比较（±s）

注：PAF：血小板活化因子；GMP-140：血小板颗粒膜蛋白140

组别 例数 PAF（μg/L） GMP-140（ng/ml） P-选择素（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 51 69.47±7.87 57.15±8.27 27.17±3.51 22.18±2.76 50.76±5.91 11.44±1.53观察组 47 67.70±8.50 46.09±5.31 26.51±3.59 20.17±1.99 48.26±6.72 7.89±0.93 t值 - 1.070 7.804 0.920 4.105 1.959 3.672 P值 - 0.287 0.000 0.360 0.000 0.053 0.000

2.5 两组患者不良反应发生情况比较对照组头晕2例，乏力1例，面色潮红1例，胃肠道反应1例，总不良反应发生率5例（9.80%）；观察组头晕3例，乏力1例，面色潮红1例，胃肠道反应3例，总不良反应发生率8例（16.33%）；两组患者总的不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

冠心病心绞痛是以发作性胸痛、胸闷为主要症状的临床综合征，近年来其发生率呈上升趋势，已成为影响患者身心健康的公共卫生疾病。其主要治疗方法为药物治疗，曲美他嗪为心脑血管疾病的常用药物，在临床得到广泛关注和认可。曲美他嗪通过保护细胞在缺血或缺氧情况下的能量代谢，抑制细胞内腺嘌呤核苷三磷酸浓度的降低，确保离子泵的正常功能及透膜钠-钾流的正常运转，从而维持细胞内环境的稳定性。另外曲美他嗪能够增加冠脉血流的储备，并抑制血压的快速波动，保持血压的平稳性[8]。相关研究报道[9]，曲美他嗪能够缩短小鼠心肌梗死的面积。药理研究学报道[10]，曲美他嗪口服给药后能够快速吸收，且在短时间内达到血浆峰浓度，并具有良好的组织弥散性。但有研究认为[11]，尽管曲美他嗪在冠心病心绞痛治疗中可取得一定疗效，但部分患者疗效却不甚理想。

近年来钙离子通道抑制剂在心脑血管疾病中的作用已有报道，非洛地平为其代表药物，可抑制钙离子细胞内流，抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量[12]。另外非洛地平可降低血液黏度， 抵抗血小板聚集，利于心肌微循环的改善。药理研究学报道[13]，非洛地平半衰期长、血浆蛋白结合率高，长期治疗无蓄积风险。Kassem等[14]研究表明，非洛地平能够扩张周围血管，减轻心脏负荷，其治疗冠心病心绞痛较常规药物可取得良好效果，利于改善患者生活质量。本研究结果显示， 非洛地平联合曲美他嗪治疗后总有效率显著高于单独应用曲美他嗪组，且前者治疗后心绞痛发作次数、持续时间和SAQ量表变化更为明显，表明二者联合能有效控制病情，抑制心绞痛发生，提高疗效，但具体机制尚有待探讨。

目前研究认为[15]，冠脉内皮功能损伤在冠心病心绞痛发生中占有重要作用，ET-1为强烈的缩血管物质，其浓度上升是冠脉内皮损伤的标志之一，可使冠脉收缩，降低冠脉血流，造成心肌缺血损伤，导致心绞痛。NO作为一种扩血管因子，可促进血管平滑肌松弛，扩张血管，有效调节血管张力和血流量。内源性NO生成减少，可导致冠脉增厚，管腔狭窄，诱发心绞痛[16]。本研究发现，与治疗前相比，非洛地平联合曲美他嗪组ET-1水平显著下降，NO水平明显上升，表明二者对ET-1、NO的调节作用显著优于曲美他嗪组，能有效改善冠脉内皮功能，可能是其治疗冠心病心绞痛的机制之一。

另有研究发现[17]，冠脉内皮损伤时可诱导机体相关活性物质的释放，促进血栓形成。血小板活性是血栓形成的最重要因素之一，且和冠心病发展有良好关系。PAF作为一种血小板活化剂，与血小板质膜表层PAF受体结合后可活化血小板，导致冠脉粥样硬化形成。血小板活化后GMP-140可在血小板质膜上快速表达，促进活化血小板和单核细胞、中性粒细胞结合，参与血栓形成[18]。P-选择素为质膜糖蛋白，为凝血酶诱导血小板活化的受体，血小板激活后，其含量明显上升。本研究结果显示，两组治疗后PAF、GMP-140及P-选择素等血小板活性指标均下降，且非洛地平联合曲美他嗪组下降更明显，由此可见二者联合可下调血小板活性指标表达，两种药物联合应用后能够明显改善心肌血流供应，减轻冠脉内皮功能损伤，抑制血小板活性，从而控制症状。同时发现两组安全性较高，仅少数患者发生不良反应，且症状轻微，未影响后续用药。

综上所述，非洛地平联合曲美他嗪可提高冠心病心绞痛的疗效，改善冠脉内皮功能，抑制血小板活性，从而有效控制病情。