N末端脑钠肽前体在左室射血分数正常心力衰竭的临床意义

韩晶，薛军，刘蔚媛，胡星，孟繁坤

心力衰竭（心衰）时，心脏伴随复杂的神经内分泌系统、炎症免疫系统和分子生物学的改变，检测心衰相关生物标志物可为临床提供客观的早期诊断、鉴别诊断、危险度分层、指导治疗和判断预后等重要信息。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是一种由心室肌细胞合成和分泌的神经激素，主要受室壁张力和容量负荷的调节。目前大量研究证明，心衰时心肌细胞分泌NT-proBNP明显增多[1,2]，左室收缩功能异常和心衰时NT-proBNP水平升高[3,4]，国外研究己经证明NT-proBNP可用于收缩性心衰的诊断。但关于NT-proBNP在舒张性心衰患者中如何变化及临床意义的研究较少。本研究旨在探讨左室射血分数正常的心力衰竭（HFNEF）患者NT-proBNP的变化规律，寻找左室舒张功能障碍的辅助诊断方法；探讨NT-proBNP对HFNEF的诊断价值及临床意义，为判断预后及协助治疗提供新的参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选2017年6月至2019年6月于首都医科大学附属北京佑安医院收治的射血分数正常的心力衰竭患者102例为研究对象（研究组），其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）52例、高血压性心脏病26例、肥厚型心肌病24例；男性35例，女性67例，年龄49～83岁，平均年龄为71.0±9.29岁。本研究经我院伦理学委员会批准，所有患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：所有入选患者均有心力衰竭的症状和体征，诊断参考Framingham心衰诊断标准；射血分数正常心力衰竭的诊断参考2007年欧洲心脏协会（ESC）的专家共识[5]中相关诊断标准。排除标准：射血分数（EF）＜50%、左室舒张末内径（LVIDd）＞50 mm的患者；3个月内的心肌梗死；先心病；瓣膜性心脏病（包括二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣狭窄及关闭不全）；心包疾病；肾功能不全；慢性肺心病；甲亢；重症感染等。

1.3 分组

1.3.1 根据NYHA心功能不全分组将所有病例分为3组：心功能Ⅱ级组、心功能Ⅲ级组和心功能Ⅳ级组。

1.3.2 根据超声心动图指标分组根据心脏超声指标将左室舒张功能异常分为3组：①轻度异常组：早期松弛受损型，E峰下降，舒张晚期血流代偿性增加，A峰增高，E/A＜1，E峰减速时间（DT）＞220 ms；②伪正常组：中期假性正常化充盈，舒张功能进一步减退，左室顺应性下降，左房和左室舒张压升高，出现二尖瓣返流，A峰下降，E/A＞1的伪正常化，160 ms≤DT≤220 ms、或肺静脉血流收缩期峰值/肺静脉血流舒张期峰值（PVs/PVd）＞1.5；③限制组：晚期限制型充盈异常，舒张功能持续下降，升高的左房压使舒张早期心室快速充盈，E峰高尖，舒张晚期限制性改变导致心房流入心室的血液极少甚至消失，A峰降低甚至消失，E/A＞2，DT＜160 ms或PVs/PVd＜1；左房扩大。

按照超声指标E/E'分为3组：①左室充盈压减低组：E/E′＜8；②可疑左室充盈压异常组：8≤E/E′≤15；③左室充盈压升高组：E/E′＞15。

1.3.3 对照组选择同期住院的既往无心衰病史，临床无心衰表现，无左室收缩和舒张障碍的患者25例为对照组，对照组患者年龄、性别等与HFNEF组患者相匹配，其中男性13例，女性12例，年龄45～79岁，平均年龄（65.5±6.22）岁。

1.4 方法

1.4.1 NT-proBNP的检测所有患者均在入院第1 d抽取静脉血2 ml，EDTA 100 μl抗凝，即刻床旁快速免疫荧光法测定NT-proBNP，应用美国Biosite公司TRIAGE NT-proBNP Test仪，严格按说明书进行，15 min出结果，正常值为0～300 pg/ml。

1.4.2 超声心动图检查血流多普勒超声：所有患者均在入院当天行超声心动图检查，应用PHILIPS epic5彩色超声多谱勒诊断仪，由同一名有经验的超声医师操作，用3.5 MHz探头行超声心动图检查，患者取左侧卧位，平静呼吸，同步监测心电图。在胸骨旁长轴切面常规测量二维和M型超声参数，左房内径（LA），左室舒张末内径（LVIDd），左室收缩末内径（LVIDs），左室后壁厚度（LVPWT），室间隔厚度（IVST）等；采用二维双平面Simpson法测算左室射血分数（LVEF）。在心尖部四腔心切面和五腔心切面用脉冲及连续多谱勒法测定二尖瓣舒张早期血流充盈速度峰值（E）、二尖瓣晚期血流充盈速度峰值（A）、计算E/A值、E峰下降时间（DT）及等容舒张时间（IVRT）；肺静脉血流频谱多普勒的测量方法：取心尖四腔心切面右肺静脉入口处，彩色血流显像引导超声束与肺静脉血流方向一致，取样容积放置在右肺静脉入口内1～2 mm，记录肺静脉血流频谱。测定参数包括收缩期波（S）、舒张期波（D）和舒张末期心房血流逆向波（PVa）和PVa持续时间[6-8]。

组织多普勒超声：取心尖四腔心切面，调整适当的增益及帧频（＞100 Hz），使声束与室壁运动夹角在20°内，切换至TDI模式，将取样容积置于左心室侧壁二尖瓣环处，测量二尖瓣环舒张早期运动速度（E′），舒张晚期运动速度（A′）及舒张早期运动速度/舒张晚期运动速度（E′/ A′），所有参数均取连续3个心动周期测量值的平均数。

1.5 统计学方法本研究采用SPSS 18.0软件包行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料中的百分比采用χ2检验，检验标准α=0.05，P＜0.05则具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线数据将入选的102例HFNEF患者根据心功能分级、舒张功能异常分级及组织多普勒指标E/E′分级进行比较常规超声测量数据及相关基本信息，发现各组分配相对均衡，各组间相关超声指标数值无明显差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 对照组和HFNEF组不同心功能分级NT-proBNP水平比较HFNEF患者中心功能Ⅱ级51例，Ⅲ级29例，Ⅳ级22例。与对照组比较，心功能Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组患者血清NT-proBNP水平增高。与心功能Ⅱ级组比较，Ⅲ级组、Ⅳ级组患者血清NT-proBNP水平增高。与心功能Ⅲ级组患者比较，Ⅳ级组血清NT-proBNP水平增高（P＜0.05）（表2）。随着HFNEF患者心功能分级升高，患者血清NT-proBNP水平升高。

2.3 对照组和HFNEF组不同舒张功能异常分级的NT-proBNP水平比较HFNEF患者按舒张功能异常分级，其中轻度异常组42例，伪正常组35例，限制组25例。与对照组比较，轻度异常组、伪正常组、限制组NT-proBNP水平较高。与轻度异常组比较，伪正常组、限制组NT-proBNP水平较高。与伪正常组比较，限制组NT-proBNP水平较高（P＜0.05）（表3）。随着HFNEF患者舒张功能异常分级升高，血浆NT-proBNP水平随之升高。

2.4 对照组和HFNEF组E/E′分级的NT-proBNP水平比较HFNEF患者按多普勒指标E/E′分级，其中E/E′＜8组12例，8≤E/E′≤15组65例，E/E′＞15组25例。与正常组比较，E/E′＜8组、8≤E/E′≤15组、E/E′＞15组NT-proBNP水平较高。与E/E′＜8组比较，8≤E/E′≤15组、E/E′＞15组NT-proBNP水平较高。与8≤E/E′≤15组比较，E/E′＞15组BNP水平较高，（P＜0.05）（表4）。随着HFNEF患者E/E′分级的升高，血浆NT-proBNP水平升高。

表1 不同因素分级患者的基数资料（±s）

表1 不同因素分级患者的基数资料（±s）

男性（n，%） 17（33.3） 10（34.5） 8（36.3） 0.361 15（35.7） 12（34.3） 8（32.0） 0.854 4（33.3） 23（35.4） 8（32.0） 0.812年龄（岁） 68.1±7.62 72.5±7.51 72.8±8.59 0.970 70.2±6.97 69.0±7.98 72.1±8.91 0.620 70.1±6.67 69±7.18 72.3±8.75 0.743冠心病（n，%） 26（50.9） 15（51.7） 11（50.0） 0.541 23（54.7） 17（48.5） 12（48.0） 0.385 5（41.7） 36（55.3） 11（44.0） 0.590高血压性心脏病（n，%） 13（25.5） 7（24.1） 6（27.2） 0.604 12（28.5） 8（22.8） 6（24.0） 0.198 4（33.3） 14（21.5） 8（32.0） 0.378肥厚型心肌病（n，%） 12（23.5） 7（24.1） 5（22.7） 0.552 7（16.7） 10（28.5） 7（28.0） 0.052 3（25.0） 15（23.1） 6（24.0） 0.652入院收缩压（mmHg） 122.5±21.9 124.1±22.1 125.1±22.8 0.965 119.5±18.7 123.2±21.9 122.7±21.1 0.371 120.12±19.0 119.8±17.9 122.3±20.8 0.783入院舒张压（mmHg） 77.5±14.1 79.1±15.9 78.6±14.8 0.572 79.8±14.9 78.4±14.9 80.3±16.1 0.71 75.9±13.2 79.1±15.2 78.3±13.7 0.621左室射血分数（EF%） 64.2±14.9 65.8±15.2 62.9±13.0 0.673 61.3±12.6 64.2±14.8 63.3±13.7 0.790 59.9±11.6 62.8±13.9 62.9±12.5 0.580室间隔厚度（mm） 8.9±3.0 8.7±3.3 9.1±3.5 0.412 8.8±3.1 8.6±2.8 8.9±3.0 0.614 8.6±2.9 8.9±3.3 8.7±3.1 0.599左室后壁厚度（mm） 8.0±3.2 8.1±3.0 8.4±3.2 0.613 8.3±2.5 8.6±3.1 8.8±3.5 0.781 8.1±2.3 9.1±3.1 8.8±3.0 0.681左室舒张末内径（mm） 45.6±6.2 44.8±5.9 46.1±6.4 0.590 45.4±5.9 46.6±5.9 45.8±6.3 0.910 46.3±5.8 45.8±5.1 47.0±6.1 0.653项目 HFNEF患者心功能分级 HFNEF患者舒张功能异常分级 组织多普勒指标E/E′分级Ⅱ级（n=51）Ⅲ级（n=29）Ⅳ级（n=22）P值 轻度异常组（n=42）伪正常组（n=35）限制组（n=25）P值 E/E′＜8（n=12）8≤E/E′≤15（n=65）E/E′＞15（n=25）P值

表2 对照组和HFNEF组不同心功能分级NT-proBNP水平的比较

表3 对照组和HFNEF组舒张功能障碍分级的NT-proBNP水平比较

表4 对照组和HFNEF组E/E′分级的NT-proBNP水平比较

3 讨论

充血性心力衰竭（CHF）是一种危重的临床综合征，是各种心脏疾患的终末期表现，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿。随着对心力衰竭发病机制理解的加深和治疗措施的改进，极大地改善了心力衰竭患者的预后，但心力衰竭的发病率和死亡率仍居高不下，这与心力衰竭不能得到及时、合理的诊断和治疗有很大关系。大量临床研究表明，约50%～55%心力衰竭患者的左室射血分数是正常的[9,10]，研究证明NT-proBNP浓度的测定对心力衰竭的诊断及预后判断具有重要的临床价值[11-14]。另有研究报道[15]，对住院的患者行NT-proBNP检测，显示NT-proBNP对发现早期隐匿性心力衰竭具有相当的价值。

本研究结果表明：与对照组比较，E/E′＜8组、8≤E/E′≤15组、E/E′＞15组NT-proBNP水平较高。与E/E′＜8组比较，8≤E/E′≤15组、E/E′＞15组NT-proBNP水平较高。与8≤E/E′≤15组比较，E/E′＞15组NT-proBNP水平较高，P＜0.05（表3）。说明随着HFNEF患者组织多普勒指标E/E′分级的升高，血清NT-proBNP水平升高。因此，本研究认为NT-proBNP与E/E′联合应用能更有效地检测舒张功能障碍导致的LVEDP升高，与文献报道一致[16]。本研究结果显示：HFNEF患者按舒张功能障碍的程度分为轻度异常组，伪正常组，限制组。与对照组比较，轻度异常组、伪正常组、限制组NT-proBNP水平较高。与轻度异常组比较，伪正常组、限制组NT-proBNP水平较高。与伪正常组比较，限制组NT-proBNP水平较高，P＜0.05。说明随着HFNEF患者舒张功能障碍程度的加重，血浆NT-proBNP水平升高。这与文献[17,18]中报道的一致。

本研究结果显示，射血分数正常的心力衰竭患者, 与对照组比较，心功能Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组NT-proBNP水平均较高。与Ⅱ级组比较，Ⅲ级组、Ⅳ级组NT-proBNP水平高。与Ⅲ级组比较，Ⅳ级组NT-proBNP水平高。

总之，NT-proBNP试验是继20年前超声心动图问世后，心力衰竭诊断的最大进展[19-21]。随着人口老龄化的加剧及心力衰竭患者的患病率增加，对NT-proBNP的研究必将更加深入，其应用前景必将更加广阔。