多模态MRI成像对2型糖尿病轻度认知功能障碍患者胼胝体的评估

仲乐乐，孙庆闻，张 培，吴 晓，张喜友，董 洋，张 策，张炜炜，林永忠，张依娜，刘 莹

（1.大连医科大学附属第二医院ⓐ神经内科，ⓑ影像科，ⓒ药学部，ⓓ内分泌科，辽宁 大连116000；2.江苏省南京脑科医院重症医学科，江苏 南京 210029；3.北部战区总医院神经内科，辽宁 沈阳 110000）

糖尿病脑病这一概念由Reske-Nielsen 等［1］于20世纪60 年代首先提出，用来描述由于糖代谢紊乱和血管改变引起的中枢神经系统损害及脑部的形态学、神经生理及神经行为等方面改变。糖尿病脑病的诊断尚无统一标准，多结合病史、临床表现及辅助检查进行。轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是糖尿病脑病的早期阶段，及早识别可为糖尿病脑病的早期干预提供可能。胼胝体是大脑半球中最大的连合纤维，在记忆的形成和提取过程等认知功能中起重要作用，当白质病变累及胼胝体时，可能引起皮质及皮质下网络的广泛失连，从而导致认知功能减退甚至痴呆。Meguro 等［2］的研究显示，胼胝体萎缩程度与认知功能的损害存在相关性，2 型糖尿病患者胼胝体最易受累［3］，糖尿病患者胼胝体定量测量小于正常老年对照组，且伴认知功能障碍患者的胼胝体萎缩更明显［4］。目前对糖尿病认知功能障碍患者胼胝体区的研究更多在于胼胝体萎缩方面，而在脑组织形态改变之前常已出现代谢及微观结构的改变，因此本研究利用1H-MRS 检测胼胝体压部及膝部的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）水平，利用DTI 技术测量胼胝体压部及膝部的各向异性分数（FA）、ADC 值，分析糖尿病MCI患者胼胝体区代谢及白质微结构的改变，以及其与认知功能障碍的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年1—12 月于南京脑科医院就诊的糖尿病MCI 患者10 例为MCI 组，其中男5 例，女5 例；年龄40～75 岁，平均（60.50±8.85）岁；病程（7.500±6.802）年。选择同期老年健康体检者10 例为对照组，其中男4 例，女6 例；年龄40～75岁，平均（53.00±8.64）岁。

MCI 组糖尿病的诊断依据2010 年美国糖尿病协会（ADA）制定的诊断标准［5］：糖化血红蛋白（Hb Alc）≥6.5%，空腹血糖≥7.0 mmol/L，OGTT 试验2 h血糖≥11.1 mmol/L，有经典的高血糖症状或高血糖危象的患者随机血糖≥11.1 mmol/L。认知障碍的诊断依据《中国痴呆及认知障碍诊断指南》中的MCI 诊断标准［6］：①认知功能下降，患者主诉或知情者报告的认知损害，且客观检查存在认知损害的证据，和（或）客观检查证实认知较以往减退；②日常生活能力保存，或复杂的日常生活能力轻微受损；③无痴呆。采用蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）、简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）及日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）进行筛查，符合Mo-CA＜26 分、MMSE 评分＞24 分及ADL 要求。

排除标准：①有脑部器质性病变或精神疾病病史；②有视力和听力等方面严重疾病及影响肢体活动的疾病无法配合完成神经心理测试者；③有高血压、冠状动脉硬化性心脏病、贫血、甲状腺功能亢进（或减低）、肝脏和肾脏功能明显障碍等可能会影响认知的疾病，有吸烟、酗酒、吸毒、药物滥用等可能影响认知的不良嗜好者；④拒绝或无法完成颅脑MRI检查者。该研究通过医院伦理委员会批准，所有受试者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 神经心理评估 神经心理评估采用MMSE，总分30 分，其测试成绩与受教育程度相关，参照国际划界标准，其正常界值：文盲组（未受教育）≥17分，小学组（受教育年限≤6 年）≥20 分，中学及以上组（受教育年限＞6 年）≥24 分。MoCA 总分30 分，参照国际的划界标准，≥26 分为正常，＜26 分为认知功能障碍，教育年限≤12 年者加1 分。日常生活能力评估采用ADL，≤23 分为日常生活能力基本正常［7］。所有受试者的量表评分由同一名受过专业训练的神经内科医师完成，记录总分及无法正确完成的项目。

1.2.2 实验室检查 所有受试者隔夜空腹12 h 后采肘静脉血检测空腹血糖、HbAlc、肝功能、肾功能、电解质、血脂、血沉、甲状腺素、病毒标志物、叶酸、维生素B12。MCI 组除空腹血糖及HbAlc 外其他指标均在正常范围；对照组所有指标均在正常范围。

1.2.3 影像学检查1H-MRS、DTI 图像数据采集及分析采用Siemens 3.0 T MRI 成像系统及标准头颅专用线圈。常规行轴位、冠状位、矢状位SE T1WI（TR/TE 2 000 ms/9 ms）和轴位FSE T2WI（TR/TE 5 000 ms/95 ms）扫描，层厚5 mm，无间隔，FOV 18 cm×19 cm，矩阵256×256。行多体素MRS 扫描，ROI 选择胼胝体压部及膝部，测量NAA、Cho、Cr 波谱峰下面积，NAA、Cho、Cr 化学频移位置分别为2.02、3.21、3.02 ppm。ROI 由256 个体素构成，每一体素大小10 mm×10 mm×10 mm，应用点解析波谱序列，测量参数：TR/TE 2 000 ms/135 ms，采用自动均场及手动均场相结合的模式，接收-发射增益调节、体素内匀场和水抑制线校准、信号平均、代谢物识别，测得所需代谢物。DTI图采用单次激发SE-EPI 序列，30 方向弥散梯度，TE/TR 92 ms/9 800 ms，层厚4.0 mm，层距1.5 mm，层数22，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256，b 值取1、1 000 s/mm2。DTI 原始采集图像在Siemens 工作站进行处理，可获取FA 图及彩色编码FA 图，设定10 mm2大小圆形、6 个像素的ROI，避开血管、脑沟、脑脊液。每个ROI 测量的纤维束均利用FA 彩图及T1WI 叠加技术追踪同束纤维在其连续层面的上下层面取值，取3 个值的平均值为最终结果。

1.3 统计学方法 使用SPSS 22.0 统计软件。计量资料以±s 表示，行t 检验；计数资料行χ2检验；采用Pearson 相关性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般资料比较（表1）2 组年龄、性别、受教育水平相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与对照组相比，MCI 组空腹血糖、HbAlc 水平升高（均P＜0.05），MMSE、MoCA 评分降低（均P＜0.05）。

表1 2 组一般资料比较

2.2 2 组胼胝体压部、膝部1H-MRS 代谢物波谱峰下面积比较（表2）与对照组比较，MCI 组胼胝体压部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr 均降低（均P＜0.05），胼胝体膝部NAA、Cho、Cho/Cr 均降低（均P＜0.05）。

表2 2 组胼胝体压部、膝部1H-MRS 代谢物波谱峰下面积比较（±s）

注：NAA，N-乙酰天门冬氨酸；Cho，胆碱；Cr，肌酸。

2.3 2 组胼胝体压部、膝部DTI 参数比较（表3）与对照组相比，MCI 组胼胝体压部及膝部FA 值降低、ADC 值升高（均P＜0.05）。

表3 2 组胼胝体压部、膝部FA、ADC 值比较（±s）

表3 2 组胼胝体压部、膝部FA、ADC 值比较（±s）

注：FA，各向异性分数。

2.4 相关性分析

2.4.1 MCI 组1H-MRS 参数及DTI 参数与空腹血糖、HbAlc 浓度、糖尿病病程的相关性分析（表4）胼胝体 压 部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr、FA 值与空腹血糖、HbAlc 浓度、糖尿病病程均呈负相关（均P＜0.05）；胼胝体压部ADC 值与HbAlc 浓度、糖尿病病程均呈正相关（均P＜0.05），与空腹血糖无相关性（P＞0.05）。

胼胝体膝部NAA、Cho、Cho/Cr、FA 值与空腹血糖、HbAlc 浓度、糖尿病病程均呈负相关（均P＜0.05）；胼胝体膝部ADC 值与空腹血糖、HbAlc 浓度、糖尿病病程均呈正相关（均P＜0.05）。

2.4.2 MCI 组1H-MRS 参数及DTI 参数与MoCA、MMSE 评分、年龄的相关性分析（表5）胼胝体压部NAA、NAA/Cr 及胼胝体膝部NAA、Cho 与MoCA 评分均呈正相关（均P＜0.05）；胼胝体压部、膝部Cho/Cr 与MoCA 评分均无相关性（均P＞0.05）。胼胝体压部、膝部FA 值与MoCA 评分均呈正相关（均P＜0.05）；胼胝体压部、膝部ADC 值与MoCA 评分均无相关性（均P＞0.05）。胼胝体膝部FA 值与MMSE评分呈正相关（P＜0.05）；胼胝体压部FA 值及胼胝体压部、膝部ADC 值与MMSE 评分均无相关性（均P＞0.05）。胼胝体压部NAA、NAA/Cr、Cho/Cr 及胼胝体膝部NAA、Cho、Cho/Cr 与MMSE 评分均无相关性（均P＞0.05）。胼胝体压部FA 值与年龄呈正相关（P＜0.05），其余各参数与年龄均无相关性（均P＞0.05）。

表4 MCI 组胼胝体压部及膝部1H-MRS 参数及DTI 参数与空腹血糖、糖化血红蛋白浓度、糖尿病病程相关性

表5 MCI 组1H-MRS 参数及DTI 参数与年龄、MMSE、MoCA 评分相关性

2.5 2 组胼胝体压部、膝部相关图像见图1，2。

3 讨论

国际糖尿病联盟最新发布数据显示，2015 年全球糖尿病患者已达4.15 亿，预计到2040 年将增至6.42 亿［8］，而我国成年人糖尿病患病率达11.6%［9］。糖尿病是认知功能障碍和痴呆发生的重要危险因素［10］，日本一项研究［11］显示糖尿病患者发生认知功能障碍的风险较一般人群增加20%，MCI 转化为痴呆的年转化率为10%～20%，约为正常同龄老年人进展速度及发生率的10 倍［12］；但MCI 患者仍保留相当的认知可塑性，具备一定适应新行为、学习新知识的能力；早期实施合理的干预可改善其认知功能，延缓痴呆进程，部分患者还可能恢复正常［13-14］，因此糖尿病MCI 的及早诊断及治疗是阻止其向痴呆进展的关键。国内外开展了大量关于糖尿病脑病的研究，从临床表现、发病机制、病理生理、影像学等多方面切入，并得到部分结果：糖尿病脑病的病理改变主要表现为脑萎缩及脑代谢异常［15］。

左侧大脑半球集中了与学习、记忆功能相关的神经核团，负责语言、记忆及认知功能［16］；胼胝体是重要的连合纤维，在传递、整合、协调左右脑之间的信息方面起关键作用［17］；胼胝体膝部主要是大脑前部的纤维连接，压部主要是大脑后部的纤维连接。与认知相关的脑灰质主要位于大脑前部的额、顶、颞叶，这些脑叶发出的纤维有很多都经过胼胝体膝部［18-19］。故理论上胼胝体膝部损伤在一定程度上更能反映患者认知功能损伤的严重程度。目前关于MCI 患者胼胝体的研究也证实这一点；但本研究中胼胝体压部、膝部FA 值均降低，ADC 值均升高，表明该区域存在白质纤维的完整性破坏，其髓鞘、轴索损伤、丢失；膝部、压部NAA、Cho 均降低，提示该区域神经元细胞丢失、损伤［20-21］；结合相关性分析结果，MCI 组胼胝体压部、膝部NAA、Cho/Cr、FA 值与空腹血糖、HbAlc浓度及糖尿病病程均呈负相关（均P＜0.05），考虑空腹血糖、HbAlc 浓度越高，患者血糖控制越差，而长期处于这种高血糖状态下，线粒体功能障碍，从而导致神经细胞凋亡［22］、糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）生成增加，AGEs 能促进氧化应激、促进诱导型一氧化氮合酶和炎症细胞因子分泌等，从而导致神经元损伤，AGEs 与2 型糖尿病的微血管并发症也密切相关［23］，而胼胝体主要通过大脑前后动脉及前后胼周动脉和其他小的穿支动脉供血；可见糖尿病通过上述途径引起胼胝体膝部、压部代谢降低、白质损伤，进而减少左右脑之间联系，引起认知功能障碍，因此控制好血糖对预防及治疗2 型糖尿病患者的MCI 至关重要。

图1 对照组，女，56 岁，高中学历，空腹血糖5.7 mmol/L，糖化血红蛋白5.6%，简易精神状态量表（MMSE）评分29 分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分28 分，减分项在记忆力和注意力 图1a 彩色编码各向异性分数（FA）图示压部、膝部ROI 图1b T1W1示压部、膝部ROI 图1c 胼胝体膝部FA 值0.839，ADC 值0.747×10-3 mm2/s；胼胝体压部FA 值0.859，ADC 值0.688×10-3 mm2/s 图1d 胼胝体压部波谱图示N-乙酰天门冬氨酸（NAA）41.8 mmol/L，胆碱（Cho）18.6 mmol/L，肌酸（Cr）12.4 mmol/L 图1e 胼胝体膝部波谱图，示NAA 33.0 mmol/L，Cho 28.3 mmol/L，Cr 21.3 mmol/L 图2 轻度认知功能障碍（MCI）组，男，55 岁，高中学历，糖尿病病史10 年，空腹血糖10.6 mmol/L，糖化血红蛋白8.0%，MMSE 评分28 分，MoCA 评分25 分，减分项为计算力、注意力和定向力 图2a 彩色编码FA 图示压部ROI 图2b T1W1 示压部ROI 图2c 彩色编码FA 图示膝部ROI 图2d T1W1 示膝部ROI 图2e 胼胝体膝部FA 值0.793，ADC 值0.753×10-3 mm2/s；胼胝体压部FA 值0.881，ADC 值0.672×10-3 mm2/s 图2f 胼胝体压部波谱图示NAA 32.1 mmol/L，Cho 20.5 mmol/L，Cr 13.9 mmol/L 图2g 胼胝体膝部波谱图示NAA 27.0 mmol/L，Cho 25.0 mmol/L，Cr 22.4 mmol/L

综上所述，MoCA 结合胼胝体区1H-MRS 及DTI参数改变有助于早期认识和解释糖尿病患者认知功能的损害，可为2 型糖尿病MCI 的早期诊断提供参考。但本研究为横断面研究，且样本量较小，所得初步结果还需更大的样本及在随访中进行验证。