海洋微生物源活性产物的发酵条件优化研究进展

左明星，许言超，王立平*

1贵州医科大学 省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室；2贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 贵州省天然药物工程研究中心，贵阳 550014；3贵州医科大学药学院，贵阳 550025

海洋占地球表面积的70%，是生命支持系统的重要组成部分，也是人类赖以生存和发展的宝贵财富。在海洋生态系统中，微生物是不可或缺的部分，海洋微生物相对于陆地微生物而言，需要耐受海洋特有的如高盐、高压、低氧、低光照等极端环境。海洋微生物在物种、基因组成和生态功能等方面具有多样性，不仅确保其能够在极端环境中生存，而且形成了独特的代谢方式，是其产生结构多样活性化合物的重要保障[1]，促使海洋微生物成为新的活性物质源泉，为新药的研发提供了丰富的物质基础。目前已有多种海洋微生物药物上市，如来源于海洋真菌的抗菌药物头孢菌素C和来自海洋放线菌的抗结核药物利福霉素；同时，也有已进入临床研究的候选药物，如来自于海洋真菌的抗非小细胞肺癌候选药物plinabulin和来源于海洋细菌的治疗多种癌症的候选药物salimosporamide A等[2]。但是，海洋微生物代谢产物在初始发酵条件下，其发酵效价一般较低，因此需要对发酵条件进行优化以提高其产量，最佳发酵条件的确定是海洋微生物资源能够被充分利用的重要条件。本文在前人研究工作的基础上，对海洋微生物代谢产生的活性物质及其发酵条件优化进行概述，介绍了当前海洋来源微生物活性产物发酵优化的最新进展。

1 海洋微生物活性物质种类

目前，已从海洋微生物代谢产物中分离得到了结构多样的活性物质，包括蛋白酶类、肽类、生物碱类、萜类、聚酮类、脂肪酸、糖类等多种结构类型[3]。这些化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗氧化、抗炎、抗寄生虫、抗过敏反应等作用[4-6]，为药物研究提供了重要的先导化合物。

2 海洋微生物活性物质的发酵优化

2.1 蛋白质及肽类活性物质

木聚糖酶是指可以降解植物半纤维素木聚糖的一类酶，主要包括β-l,4-D-内切木聚糖酶(EC 3.2.1.8)、β-l,4-D-外切木聚糖酶(EC 3.2.1.92)、β-木糖苷酶(EC 3.2.1.37)[7]，在海洋和陆地上都存在着大量可以产生木聚糖酶的微生物。董延娟等[7]从海洋中分离得到一株能产碱性木聚糖酶的芽孢杆菌(Bacillussp.)YS1069，利用单因素以及L9(34)正交实验进行发酵优化，确定了最佳培养基为：碳酸钠21.86 g/L、麸皮51.41 g/L、硫酸镁0.59 g/L，酶活达到4408.63 U/mL，与未优化前的738.21 U/mL相比，提高了约5倍。

纤溶酶类[8]被广泛用于血栓的治疗，它可以直接作用于血纤维蛋白，从而迅速溶解血栓。Hou等[9]从渤海海域筛选到了一株产纤溶酶的链霉菌MY0504，通过单因素及响应面法确定了最优培养基为：葡萄糖21.68 g/L、酵母粉25.31 g/L、NaCl 5.0 g/L、K2HPO4·3H2O 3.0 g/L、MgSO4·7H2O 0.5 g/L、FeSO4·7H2O 0.02 g/L、初始pH=7.5；最佳发酵条件为：装液量50 mL/250 mL、接种量10%(体积比)、温度24 ℃、转速200 rpm、培养时间4.5天。发酵液纤溶酶活力可达2 190.6 U/mL，是优化前酶活的4倍。

脓菌素(pyoverdines)是荧光假单胞菌在缺乏三价铁离子的条件下，分泌的一种水溶性、黄绿色、发荧光的分子量约为1-2KD的小肽[10]，目前作为一种新型荧光标记分子被开发。Shang等[11]对分离自厦门海湾的产脓菌素的荧光假单胞菌SXM-1进行发酵优化，以琥珀酸钠培养基作为基础培养基，发现甘油、海盐和硝酸铵可对铁载体产量有明显的促进作用。优化后的培养基配方为：4 g /dm3琥珀酸钠、6 g/dm3K2HPO4、3 g/dm3KH2PO4、1 g/dm3(NH4)2SO4、1 g/dm3NH4NO3、5 g/dm3海盐、1.5%甘油、起始pH=6.9；最佳发酵条件为：接种量1.0%、培养温度25 ℃、转速220 rpm、发酵时间为28 h。其脓菌素产量最高可达到265 mg /dm3，约是基础培养基产量的7倍，远远超过Elena和Fallahzadeh等的脓菌素产量[12,13]。

放线菌素是一种由链霉菌产生的具有抗癌作用的环肽类抗生素，主要包括放线菌素D、X2、X0β等[14]。它们通过酯肽链与DNA分子的脱氧鸟嘌呤发挥特异性作用，嵌入到DNA双螺旋的小沟中，抑制RNA特别是mRNA的合成，从而发挥抗癌作用。放线菌素D主要由链霉菌发酵获得，Wang等[15]筛选到一株产放线菌素D的海洋来源放线菌StreptomycesparvulusOUCMDZ-2554，对其发酵条件进行优化，通过单因子优化和正交实验，确定发酵培养基为：K2HPO41.5 g、MgSO40.5 g、酵母浸膏5 g、可溶性淀粉22.5 g、陈海水1 000 mL，起始pH=7.5；最佳培养条件：种龄4天、装液量150/500 mL、盐度3%、发酵时间12天。优化后放线菌素D的产量是优化前的3.6倍，达到364 mg/L。在此基础上，Wang等[16]从沙特沿海栖息地中分离得到一株放线菌StreptomycesheliomyciniWH1，该菌株能够产生放线菌素X0β,X2和D，通过对其发酵条件进行优化，确定最佳发酵培养基：2.0% 大豆粉、0.15% KH2PO4、0.05% MgSO4·7H2O、1 L海水、5%盐度、起始pH=8.5；最佳培养条件：装液量150/500 mL、28℃摇床(180 rpm)发酵10天。优化后放线菌素X0β，X2，和D的产量分别达到107.6 ± 4.2、283.4 ± 75.3和 458.0 ± 76.3 mg/L。

2.2 生物碱类活性物质

Fu等从威海海域海洋沉积物中分离得到1株异壁放线菌ActionalloteichuscyanorgriseusWH1-2216-6[17]，主产的浅蓝霉素A为联吡啶类生物碱，具有抗肿瘤活性、抗菌活性和抗变形虫活性[18]。Jia等[19]通过单因素和正交实验确定了最佳培养基组成：可溶性淀粉20 g/L、甘油20 g/L、蛋白胨20 g/L、CaCO32 g/L、2-吡啶甲酸4 mg/L、XAD-16大孔吸附树脂50 g/L、陈海水1L(盐度3.3%、起始pH=7.5)；最佳培养条件：装液量150/500 mL、种龄5天、接种量2%、28 ℃下摇床(180 rpm)发酵12天。优化后浅蓝霉素A的产量是优化前的7.0倍，达到610.5 mg/L，是目前发酵法制备浅蓝霉素A最高产量的4.0倍[20]。

Curvulamine是由南京大学谭仁祥课题组从海洋白姑鱼(Argyosomusargentatus)共生弯孢霉(Curvulariasp.IFB-Z10)中分离得到的一种吲哚里西啶生物碱，为全新骨架的次级代谢产物。其在抗厌氧病原菌方面显示出优异的潜力，对于临床上常见厌氧病原菌韦荣球菌(Veillonellaparvula)、链球菌(Streptococcussp.)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)等的抑菌活性强于广谱抗菌药物替硝唑，因此有望开发成为一种新型的抗菌类药物。此外curvulamine对乙酰胆碱酯酶也具有一定的抑制作用，可以制备成为一种靶向乙酰胆碱酯酶抑制剂从而用于治疗阿尔茨海默症[21,22]。Yang等[23]通过对菌株Argyosomusargentatus进行发酵工艺的优化，确定发酵培养基为：硝酸钠3 g/L、磷酸氢二钾1 g/L、氯化钾0.5 g/L、七水合硫酸镁 0.5 g/L、七水合硫酸亚铁0.01 g/L、蔗糖30 g/L、酵母浸膏1 g/L、pH=5.0；培养条件：培养温度28 ℃、接种量为12%，并通过添加代谢前体脯氨酸，最高产量达到93.5 mg/L，为初始产量的11.6倍。

星形孢菌素(staurosporine)是一种具有非特异性的蛋白激酶抑制剂的吲哚咔唑类生物碱，能够诱导多种类型的细胞凋亡。Pu等[24]从南海近海泥中分离得到一株产星形孢菌素的菌株Actinomycetesp.H41-38，优化后的培养基为：玉米淀粉3%、酵母粉3.54%、粗盐0.23%、CaCO30.15%、KNO30.1%、七水合硫酸镁0.06%、七水合硫酸亚铁 0.002%、三水合磷酸氢二钾0.09%、纯净水 1 L、pH=7.2～7.4；培养条件：培养温度30 ℃、发酵时间96 h；其发酵摇瓶实测值为251.3 μg/mL，比优化前提高了4.33倍。同时在30 L发酵罐(300 rpm、V空气=10～15 L/min)中扩大培养84 h后发酵效价达到286.4 μg/mL，比摇瓶培养效价提高了35.1 μg/mL。本课题组目前正在对一株深海来源的十字孢碱产生菌OUCMDZ-3118进行发酵条件的优化，摇瓶发酵的效价已提高到285 mg/L。

2.3 萜类活性物质

蛇孢假壳素类化合物是一种具有5-8-5环系结构的二倍半萜，该类化合物具有抗菌活性、抗肿瘤活性、植物毒性和抗线虫活性等[25,26]。Zhu等[27]从海洋焦曲霉094102 (Aspergillusustus094102)次级代谢产物中分离得到ophiobolin K。通过考察不同培养方式(静置和摇床)及发酵时间(20～100天)对ophiobolin K含量影响，得到其最佳发酵条件为：在真菌2号培养基中静置培养33天， ophiobolin K的发酵效价达到28 mg/L。

角鲨烯(squalene)是一种脂质不皂化物，其化学名称为2,6,10,15,19,23-六甲基-2,6,10,14,18,22-二十四碳六烯，属开链三萜。具有增强机体免疫能力、改善机体功能、抗衰老、抗疲劳、抗肿瘤等多种生理功能[28]。Wang等[29]采用响应面法对产角鲨烯海洋微生物Pseudozymasp.SD301的发酵条件进行优化，其最佳发酵培养基为：葡萄糖67.2 g/L、酵母抽提物20 g/L、海水晶15 g/L；最佳培养条件：接种量1.5%、培养温度26 ℃、装液量41 mL/250 mL，此时角鲨烯产量为1.2 g/L，比初始发酵条件提高了3.6倍。

罗汉松内酯(podolactones)是从罗汉松属植物中分离得到的二萜内酯类化合物，该类化合物在分子结构中的C-19和C-6位具有一个γ内酯环，在C-12和C-14位具有δ内酯环[30]。且具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、杀虫和植物生长调节等多种生物活性[31]。Xu等[32]从热带马尾藻Sargassumsp.中分离得到一株内生真菌温特曲霉AspergilluswentiiEN-48，从发酵产物中分离得到3个罗汉松内酯类四降二萜化合物wentilactone A、wentilactone B、asperolides A，其对多株肿瘤细胞有显著抑制活性，且毒副作用小，有望成为新的抗肿瘤药物。通过对其发酵条件进行优化，获得最佳发酵培养基为：甘露醇2%、葡萄糖2%、酵母粉0.3%、蛋白胨0.5%、味精0.5%、土豆汁20%；wentilactone A和 wentilactone B的最佳培养条件：发酵液初始pH=7.4、装液量为200 mL/L、盐度为24.0‰、发酵时间为27天，asperolide A的最适合发酵条件：发酵液初始pH=6.6、装液量为200 mL/L、盐度为24.5‰、发酵时间为29天，3个化合物wentilactone A、wentilactone B和asperolide A的发酵效价分别为13.9、6.9、4.4 mg/L，分别为原产量的12倍、13.5倍和14倍。

2.4 聚酮类活性物质

聚酮化合物(polyketides)是一类普遍分布于自然界的天然产物。其数量庞大，结构多样，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗病原生物、抗结核和免疫抑制等多种生物活性，据预测约有1%的聚酮具有成药潜力[33]。

大环内酯类化合物(resorcylic acid lactones)是由真菌经聚酮生源合成途径产生的含有β-间羟苯甲酸酯的次级代谢产物，具有抗疟、抗真菌、细胞毒、抗污损、杀虫等活性[34]。Sun等[35]从广西涠洲岛海域的六放珊瑚中分离得到一株真菌Cochliobolus.lunatusTA26-46，其代谢产生大环内酯类化合物zeaenol，具有较强的抗污损活性，通过单因素和正交试验确立了最佳发酵培养基为：可溶性淀粉10.0 g、硝酸钠5.0 g、乙酸钠1.0 g、盐度为1%的人工海水1 L；最佳培养条件：温度28 ℃、转速120 rpm、培养时间6天。优化后zeaenol产量可达155.4 mg/L，比优化前提高了5倍[36]。

Dalesconol A(DA)和dalesconol B(DB)是南京大学谭仁祥课题组从印尼红藻(Gracilariasp.SGR-1)共生光轮层炭壳菌(Daldiniaeschscholzii)发酵提取物中分离到的两个全新骨架聚酮类化合物，在体外活性实验中发现DA和DB与临床一线药物环孢菌素具有相当的免疫抑制活性，且两种化合物具有选择更广、副作用更小的优点[37]。此外，DB还能够通过AKT/GSK-3β/β-连环蛋白途径减弱β-淀粉蛋白诱导的神经元细胞凋亡，有希望成为阿尔茨海默病的潜在药物[38]。Pan等[33]针对海洋来源微生物D.eschscholzii发酵生产DA和DB的产量低的问题，采用了系统发酵条件优化，获得最佳培养基为：葡萄糖22.98 g/L、尿素1.48 g/L、麦芽浸粉37.5 g/L、蛋白胨1 g/L、MgSO4·7H2O 0.5 g/L、KH2PO40.5 g/L、FeCl30.5 mL/L、CaCl25 mM；培养条件为：接种量14%、接种菌龄96 h，此时DA&DB的产量可达到84.3 mg/L。并采用补料-分批发酵方式，在5 L反应器中DA&DB的最高产量达到了94.8 mg/L。

2.5 脂肪酸类活性物质

二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)，属于omega-3不饱和脂肪酸家族中的重要成员，有脑黄金之称，动物和人体不能自身合成二十二碳六烯酸，必须从外界摄入[39]。DHA能健脑、提高记忆力和视力，防止老年性痴呆及动脉粥样硬化、脑血栓等心脑血管疾病，因而受到食品界和医疗届的广泛关注[40]。Sun等[41]对隐甲藻CrypthecodiniumcohniiLS1057代谢产生DHA的发酵条件进行了系统的优化，确定最佳培养基组成为：葡萄糖79.76 g/L、酵母膏14.0 g/L、K2HPO40.5 g/L、海盐20.0 g/L、MgSO4·7H2O 0.2 g/L、KNO38.0 g/L、FeSO4·7H2O 0.2 g/L和M液(M液：VB10.6 g/L，VB120.1 mg/L)1%(V/V)；DHA的发酵产量由1.1 g/L[42]提高到了2.1 g/L。

2.6 糖类活性物质

琼胶寡糖是琼胶的水解产物，一般是指聚合度为2～20的低聚糖。琼胶寡糖的活性有抗氧化[43]、肠道益生菌增殖[44]、抗炎[45]、抗肿瘤[46]、美白保湿[47]等。Chan等[48]从西太平洋深海沉积物中分离鉴定了一株能以龙须菜干粉为底物进行生长并产生琼胶寡糖的火色杆菌属新种(FlammeovirgapacificaWPAGA1)。对其发酵条件进行了优化，由于粘度是影响寡糖产量的一个重要因素，提出了200 L罐发酵产寡糖的优化和控制策略：龙须菜干粉添加量20 g/L、C∶N控制为5∶1(蛋白胨为氮源)、盐度和接种量控制在20 g/L(NaCl)和3%(V∶V)；发酵条件为37 ℃、150 rpm、通气比0.375 vvm。在上述条件下，发酵42 h时寡糖产量可达到1.7 g/L，比对照组提高了45.7%。采用单位体积发酵液所消耗的功率相等的原则进行了发酵规模放大研究，建立了1吨发酵罐产寡糖的发酵条件，寡糖产量达到200 L罐产量的96.4%，很好地降低了粘度对发酵性能的影响。

2.7 其他活性物质

黄曲霉毒素是由黄曲霉和寄生曲霉等曲霉属真菌产生的次级代谢产物，主要包括B族黄曲霉毒素(B1和B2)、G族黄曲霉毒素(G1和G2)，具有高度致突变与致癌性，广泛污染谷类、干果、坚果等食物，严重危害人类和动物的健康[49]。Wang等[50]从南大西洋3 203 m水深的热液区沉积物中分离得到一株显著抑制寄生曲霉生长和黄曲霉毒素产生的环状芽孢杆菌FA13，并利用均匀设计对发酵培养基成分和发酵条件进行了优化。优化后的培养基为：7.675 g/L淀粉、0.787 g/L酪蛋白、2.257 g /L酵母膏、57.91%海水用量、pH=4.15；培养条件：1.02%菌种接种量、培养温度20.51 ℃、培养时间3.28天。与原始方案相比，优化方案的发酵培养基成本降低了42.76%，发酵温度由原来的28 ℃降低为 20.51 ℃，培养时间由6天减少到3.28天，但其依然保持较好的抑毒和抑菌效果。

(+)-Terrein是真菌土曲霉A.terreus的标志性次级代谢产物，1935年被首次分离获得[51]，该化合物具有抑制黑素合成[52]、抗炎[53]、抗氧化[54]、细胞毒活性[55]以及植物毒性[56]等多种活性，是一个在医药行业以及农业上及具研究价值的小分子。Zhao等[57]利用响应面法对海洋来源真菌AspergillusterreusPT06-2中的(+)-terrein代谢产物进行发酵优化，其最适培养基和培养条件为：13.1% NaCl、3.6%淀粉、2%谷氨酸钠、0.05% KCl、3%接种量、装液量为150 mL/500 mL、pH=5、以180 rpm在28 ℃震荡培养18天，(+)-terrein的产量达8.2 ± 0.072 g/L。

FGFC1(fungi fibrinolytic compound 1)是具有溶血栓作用的小分子活性化合物，其特异性作用于纤溶酶原和单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，可使生理的纤溶反应平稳进行，避免机体广泛出血风险及过敏反应，有望成为安全而高效的溶血栓新药[58]。Su等[59]从东海海域的海洋中分离得到能够产FGFC1的长孢葡萄穗霉菌(StachybotryslongisporaFG216)，并利用响应面法对其发酵条件进行优化，结果表明最优培养基为：蔗糖50 g/L、硝酸钠3 g/L、磷酸氢二钾 0.1 g/L、硫酸镁0.5 g/L、氯化钾0.5 g/L、酵母提取物1 g/L、氯化钴0.0025 g/L、硫酸亚铁0.015 g/L、氯化钙 0.0065 g/L、鸟氨酸盐酸盐0.5%、pH=5.8；最优培养条件：时间9天、培养温度28 ℃。该发酵条件下FGFC1产量可达1978.3 mg/L。

由上述经发酵优化后的培养基可知，葡萄糖、淀粉为大多数培养基的主要碳源，葡萄糖和淀粉的主要功能是提供碳源和能量；酵母粉/浸膏为主要氮源，其主要功能是快速提供氮源营养；K2HPO4·3H2O、MgSO4·7H2O、FeSO4·7H2O为大多数培养基的主要无机盐。其主要功能分别是：K+为果糖激酶、磷酸丙酮酸转磷酸酶等的辅因子，在维持电位差和渗透压及缓冲pH值中起重要作用；Mg2+为EMP、TCA途径及产赖氨酸的重要酶激活剂；Fe2+是电子呼吸传递链的重要成员之一，也是组成细胞色素、细胞色素氧化酶和过氧化氢酶的活性基团。海洋微生物因其生源的特异性，盐度对其次级代谢产物影响较大，在优化过程中盐度是重要的优化参数。海洋微生物由于受到海水潮汐等影响，活动范围较大，因此多采用摇床发酵。此外，通过合适的代谢前体添加可有效增加目标化合物的发酵效价。

3 结语

目前，已有超过3万种海洋来源天然产物被发掘，8种海洋来源药物上市，近20种处于临床研究阶段，海洋作为天然产物的资源宝库，是具有广阔前景的药物来源地[60]。其中海洋微生物因其独特的生境而具有耐盐或嗜盐、耐饥(寡营养)和耐碱等生理特性，为产生具有药用价值的活性化合物提供了可能性。但是，药源问题也一直困扰着新药的研发，而通过海洋微生物发酵条件优化等方式可以提高目标化合物产量，这为药源供应提供保障。本文综述了分离自海洋来源微生物的活性化合物及其发酵条件优化，并以表格形式进行了汇总(表1)，这为其他海洋微生物资源的挖掘与利用提供相应的参考，有利于促进海洋微生物资源的开发和利用。

表1 海洋微生物来源活性物质的化学结构及优化前后产量Table 1 Chemical structure of the active substance from marine microorganisms and the yield before and after optimization

续表1(Continued Tab.1)

海洋微生物Marine microorganism活性化合物Active compound优化前后产量提升情况Increase of yield before and after optimization生物活性Bioactivity化合物结构Structure of compoundStreptomyces heliomycini WH1actinomycin X0β,前:56.8 mg/L后:107.6 mg/L[16]抗肿瘤活性;抗菌活性[16]actinomycin X2前:112.4 mg/L后:283.4 mg/L[16]抗肿瘤活性;抗菌活性[16]actinomycin D前:364.0mg/L后:458.0 mg/L[16]抗肿瘤活性;抗病毒活性;蛋白酶抑制剂;抗菌活性[16]Actionalloteichus cyanorgriseusWh1-2216-6浅蓝霉素A前:89.2 mg/L后:610.5 mg/L [19]抗肿瘤活性;抗菌活性;免疫调节活性;神经保护活性;受体结合活性;植物毒性;抗痢疾变形虫活性[18]Curvularia sp.IFB-Z10curvulamine前:8.07 mg/L后:93.48 mg/L [23]抗厌氧病原菌活性;抗乙酰胆碱酯酶活性[23]Actinomycete sp. H41-38staurosporine前:47.18 μg/mL后:251.28 μg/mL[24]蛋白激酶抑制剂,诱导细胞凋亡[24]Aspergillus ustus 094102ophiobolin K前:16 mg/L后:28 mg/L[27]抗肿瘤活性;抗线虫活性;抗菌活性;植物毒性;抗病毒活性[26]Pseudozyma sp.SD301角鲨烯后:1.152 g/L 为优化前的3.62倍[29]增强机体免 疫能力,改善机体功能;抗氧化,抗衰老;抗疲劳;抗肿瘤活性;抗辐射;解毒剂[28]Aspergillus wentii EN-48asperolide A后:4.5 mg/L为优化前的14倍[32]抗菌活性;抗肿瘤活性;诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖[32]Aspergillus wentii EN-48wentilactone A后:13.9 mg/L 为优化前的12倍[32]抗肿瘤活性,诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖[32]Aspergillus wentii EN-48wentilactone B后:6.86 mg/L 为优化前的13.5倍[32]抗肿瘤活性;诱导细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖[32]Daldinia eschscholziidalesconol A dalesconol B前:36.66 mg/L后:84.33 mg/L[33]免疫抑制活性[33]Cochlioboluslunatus TA26-46zeaenol前:30.23 mg/L后:155.4 mg/L[36]抗污损活性;抗藤壶幼虫附着[36]Crypthecodinium cohnii LS1057DHA前:1.057 g/L后:2.112 g/L[42]预防视力退化;防治免疫性疾病;增强记忆力;抑制血栓形成;抗肿瘤活性[42]

续表1(Continued Tab.1)

海洋微生物Marine microorganism活性化合物Active compound优化前后产量提升情况Increase of yield before and after optimization生物活性Bioactivity化合物结构Structure of compoundAspergillus terreus PT06-2(+)-terrein前:5.58 g/L后:8.20 g/L[57]抑制黑色素生成、细胞增殖;抗炎;抗血小板凝集;抗菌、抗肿瘤活性[57]Stachybotrys longispora FG216FGFC1前:700 mg/L后:1978.33 mg/L[59]溶血栓作用;促纤溶作用[58]

致谢：感谢中国海洋大学医药学院朱伟明教授在文章写作中给予的指导。