阿尔茨海默病的药物治疗与临床药学监护

彭 昭，王红雁，杨玉敏，王海玲

(1.中国人民解放军总医院第七医学中心药剂科，北京 100700； 2.中国人民解放军32108部队药剂科，内蒙古 呼伦贝尔 021400)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)于1910年由德国精神科医师、神经病理学家爱罗斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名(发现异常沉淀物沉积于脑组织)，现已成为老年人的主要死因之一，患者通常在发病后的10年内死亡(诊断后患者平均生存期为4～8年)[1]。目前，全球有1 800万例AD患者，其中发展中国家(中国、印度及拉丁美洲国家)约1 200万例，中国有600万例；据估计，至2025年全球将增至3 400万例。

AD起病隐匿，是一组进行性、增龄性、获得性、精神衰退性和多因素性疾病，起病年龄多>60岁，女性发病率远高于男性[2]。AD的患病率随年龄的增长而升高，其中，<65岁年龄段患病率约为4%，65～<75岁年龄段患病率约为15%，75～<85岁年龄段患病率约为44%，≥85岁年龄段患病率为37%。农村人群患病率高于城镇，北方高于南方。按发病年龄分为早发(<65岁)、迟发(≥65岁)2种；按家族关系分为家族性、散发性2种；其中，早发AD患者中，家族性患者居多。近年来，AD的发病率随着老年人数的增加而迅速升高，精神科患者中约1%～2%为AD患者。依据世界卫生组织报道，≥65岁的老年人中，10%存在智力障碍，其中50%会发生AD。

1 治疗AD的药理学基础

(1)脑组织皮质萎缩(脑腔梗)、脑髓空虚、脑细胞死亡(基底节区)及β-样淀粉蛋白过度沉积，导致蛋白成分由细胞膜漏出，神经元纤维缠结和神经元减少。(2)神经递质紊乱，乙酰胆碱转移酶含量减少90%，产生乙酰胆碱的胆碱能神经元减少。而乙酰胆碱与人体的学习、记忆力密切相关，其含量减少会导致智力损伤。胆碱酯酶可以水解乙酰胆碱，抑制该酶的活性可减少乙酰胆碱的水解，增加大脑内乙酰胆碱的含量。(3)单胺类递质去甲肾上腺素、5-羟色胺及多巴胺减少。(4)氨基酸类递质谷氨酸、γ-氨基丁酸明显减少。(5)神经肽类递质如生长激素、促肾上腺素皮质释放激素、神经肽、阿片肽及精氨酸加压素明显减少。(6)自由基和过氧化物积累；女性经绝期后，雌激素水平迅速降低；缺乏叶酸、烟酸和维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素C及维生素E，尤其是叶酸水平低下。

2 AD的药物治疗

鉴于AD的发病因素涉及诸多方面，药物治疗仅可减轻病情、延缓发展。目前，乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体阻断剂和脑功能改善药成为治疗AD的主流。但迄今没有一种药品能够替代胆碱能神经元的丢失，因而不能影响整个AD的进展[3]。

2.1 胆碱酯酶抑制剂

大脑内乙酰胆碱的含量与记忆密切相关，AD患者大脑内乙酰胆碱含量显著降低，补充胆碱类药物能改善其记忆和思维能力。胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢与分解，延长突触后受体的兴奋[4]。药品包括利斯的明、多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲和他克林，主要是通过抑制胆碱酯酶来减少乙酰胆碱的降解，使神经元通路功能改善。但胆碱酯酶抑制剂可引起剂量依赖性胆碱能效应(幻觉、激惹、失眠、嗜睡、震颤、意识模糊、瞳孔缩小、视物模糊、出汗、尿失禁、肌肉痉挛、体质量降低、心动过缓以及胃肠出血等)，应从小剂量用起，逐渐增加剂量。

(1)利斯的明能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度的选择性，可增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善痴呆患者的临床症状，用于治疗轻、中、重度各期痴呆患者，能有效提高患者的认知功能、日常活动能力，改善精神症状与评分[5]。国内外相关文献报道，有证据表明，痴呆患者越早使用利斯的明，疗效越明显。针对17项研究的荟萃分析结果显示，利斯的明可以改善认知功能[6]。另对，利斯的明治疗合并血管危险因素的痴呆患者的疗效更明显，可以增加脑血流量，防止缺血性损伤。推荐起始剂量为1次1.5 mg，1日2次；前4周为剂量调整期，依据患者耐受性确定患者最高耐受剂量，每剂量水平治疗至少应持续2周；最大剂量为1次6 mg，1日2次；维持期不需调整剂量；随早餐、晚餐服用，将整个胶囊吞服(与食物同服)。(2)多奈哌齐对人体中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度选择性，对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强1 250倍，因此，没有明显的外周胆碱能作用，副作用较小；同时，可抑制单胺氧化酶活性和金属螯合作用[7]。建议1日5或10 mg，睡前顿服，以减少胃肠道不适等症状，但建议失眠患者日间服用；大剂量可获得相对好的临床效果，如有需要，建议最初4～6周1日5 mg，然后加量至1日10 mg，以减少不良反应的发生。(3)加兰他敏可与乙酰胆碱竞争性结合乙酰胆碱酯酶，因此，在胆碱能高度不足的脑区，加兰他敏可以更多地与乙酰胆碱酯酶结合，增加突触间隙乙酰胆碱含量，进而改善突触后神经元的功能，这种竞争性抑制机制可以使胆碱能功能缺陷严重部位的功能得到改善，而不明显影响胆碱能正常的脑区，促使认知功能和自主能力伴随时间的推移而稳定地提高[8]。加兰他敏用于早期AD患者，初始1次4 mg，1日2次；4周后增至1次8 mg，1日2次；推荐剂量为1次8～12 mg，1日2次。(4)石杉碱甲为胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂，其脂溶性高，分子小，易透过血-脑脊液屏障，进入中枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶及海马等部位，可增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，有效治疗中老年人记忆力减退和各种类型的痴呆。建议1次100～200 μg，1日2次。

2.2 兴奋性氨基酸受体阻断剂

美金刚可以阻断谷氨酸浓度病理性升高所致的神经元损伤，延缓AD患者认知能力的降低，并降低死亡率[9]。该药用于中、重度痴呆，对功能损害更为严重的AD患者有更佳的疗效[10]。初始剂量1日5 mg，每周增加5 mg，直至1次10 mg，1日2次，日最大剂量20 mg；为减少副作用的发生，治疗的前3周应按每周递增5 mg的方法，逐渐达到维持量。具体为：治疗第1周，1日5 mg(1次1/2片，晨起服用)；第2周，1日10 mg(1次1/2片，1日2次)；第3周，1日15 mg(晨起服用1片，下午服用1/2片)；从第4周开始，推荐的维持量为1日20 mg(1次1片，1日2次)。

2.3 针对脑神经元代谢的治疗药物

(1)抗氧化剂与其他神经递质有关药物：包括维生素C、维生素E及银杏叶制剂。维生素C、维生素E剂量为1次50～100 mg，1日3次。

(2)脑细胞代谢赋活剂：如酰胺类脑代谢赋活剂吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦及羟乙基路丁等。酰胺类中枢兴奋药可作用于大脑皮质，激活、保护和修复被损伤的神经细胞或线粒体的形态[11]，促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，增加大脑蛋白质合成，改善各种类型的脑缺氧和脑损伤，提高学习和记忆能力；同时，可促进突触前膜对胆碱的再吸收，影响胆碱能神经元兴奋传递，促进乙酰胆碱合成；改善脑功能，促进脑代谢和增加ATP的产生，延迟脑退化[12]。建议吡拉西坦1次0.8～1.6 g，1日3次，连续4～8周为1个疗程；茴拉西坦1次0.2 g，1日3次；奥拉西坦1次800 mg，1日2～3次；羟乙基路丁1次300 mg，1日2～3次。

(3)脑血循环促进剂：如胞磷胆碱钠、艾地苯醌、银杏叶提取物、尼麦角林、川芎嗪、桂利嗪及氟苯桂嗪等。①胞磷胆碱钠为核苷衍生物，参与体内卵磷脂的生物合成，增强上行性网状结构激活系统的功能，降低脑血管阻力，可改善脑组织循环和代谢，增加脑血流量，促进大脑物质代谢或功能恢复，促进苏醒；口服，1次200 mg，1日3次。一项回顾性多中心、对照研究，涉及448例65岁以上的AD患者，单药治疗组197例，联合治疗组251例，联合治疗组采用乙酰胆碱抑制剂+胞磷胆碱钠1 000 μmg/d口服治疗。采用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活活动能力量表(activities of daily living，ADL)和工具性日常生活活动能力量表(instrumental activities of daily living scale，IADL)评估患者的认知功能、日常生活活动能力、行为症状及合并症的情况，进行简版老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale short-form，GDS-15)评分，测试基线(T0)、治疗后3个月(T1)和9个月(T2)的水平。主要终点为联合用药与单药组患者认知功能评估的MMSE效应及不良反应。结果显示，联合治疗组患者在T0和T1之间的MMSE评分显著增加[(16.88±3.38)分 vs.(17.62±3.64)分，P=0]，T1和T2之间的MMSE评分显著增加[(17.62±3.64)分 vs.(17.89±3.54)分，P=0)][13]。②艾地苯醌可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑能量代谢，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP的产生增加，进而改善脑功能；成人1次30 mg，1日3次，餐后口服。③银杏叶提取物可清除氧自由基，抑制细胞脂质过氧化，促进脑血液循环，改善脑细胞代谢，进而改善脑功能；口服，1次80 mg，1日3次。④尼麦角林、川芎嗪等可扩张脑血管，增加脑血流量和脑组织的氧含量。建议尼麦角林口服，1次5～10 mg，1日3次；川穹嗪口服，1次50～100 mg，1日3次，连续服用1个月为1个疗程。⑤钙通道阻滞剂尼莫地平可对抗抑郁，改善老年抑郁和痴呆者的意识、记忆功能，对老年性抑郁症的疗效尤佳；口服，1日80～120 mg，分3次服用。

2.4 非甾体抗炎药

流行病学研究结果显示，长期应用非甾体抗炎药可以降低AD发生风险，与AD发病率呈负相关，且可促进乙酰胆碱的生成，促进神经细胞的生长和存活。但目前缺乏大样本的证据，不推荐用于AD的一级预防和治疗[14]。

2.5 常用抗AD药物的用法与用量、主要不良反应

常用抗AD药物的用法与用量、主要不良反应见表1。

表1 常用抗AD药物的用法与用量、主要不良反应Tab 1 Usage, dosage and main adverse drug reaction of common anti-AD drugs

3 抗AD治疗的临床监护

3.1 提倡抗痴呆药的联合治疗

联合应用具有不同靶点的药品(美金刚+多奈哌齐或加兰他敏)，可以协同改善AD患者的认知功能[15]。目前发现，半量的利斯的明或多奈哌齐+美金刚联合治疗中、重度AD的效果更好。欧洲神经科学协会联盟的痴呆诊治指南(2010年)和《中国痴呆与认知障碍诊治指南》(2015年版)先后推荐胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利斯的明)与美金刚联合应用，尤其强烈推荐用于出现明显行为症状的重度患者[16]。联合治疗具有潜在的协同作用机制(如美金刚可降低背景噪音，使胆碱能神经传递更好地识别相关信号，协同增加乙酰胆碱的释放)，临床获益优于单药治疗，可显著降低临床恶化率，在减少24周认知、功能和整体状态下降方面具有显著的益处，且具有良好的安全性和耐受性[17]。一项荟萃分析纳入了7个随机对照试验，共2 183例患者，平均研究时间为27周，评估联合治疗的疗效及安全性，结果证实，联合治疗组患者的临床获益(日常生活能力、记忆、语言功能及表达能力)显著优于单药组。另一项荟萃分析纳入了14项随机研究，共5 019例患者，结果显示，较之美金刚单药治疗，联合治疗可显著改善患者的认知功能、精神状态和日常行为[18]。此外，胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐与银杏叶提取物联合治疗AD患者，在提高MMSE评分、改善认知能力方面的临床疗效较好[19]。鉴于AD的发病机制迄今未明，目前临床使用的抗痴呆药的作用靶位单一，极难确切、有效、专一地对抗患者的认知障碍和改善神经元的修复，因此，药理作用机制不一、拓宽治疗靶位的双药或多药联合治疗不失为一个好方法，有益于获得更好的临床效果。

3.2 AD患者为何禁用抗胆碱药

鉴于AD的发病机制与胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性有关，AD患者禁用抗胆碱药、抗抑郁药和具有抗胆碱效应的药品，包括抗偏头痛药(苯噻啶)、抗震颤麻痹药(苯海索、丙环定)、抗胆碱药(阿托品、溴甲阿托品、颠茄、丙胺太林、丁溴东莨菪碱、山莨菪碱、苯羟甲胺、贝那替秦及格隆溴铵)、眼科散瞳药(环喷托酯、后马托品及托品酰胺)、抗胆碱药和拟交感神经药复方制剂(复方托吡卡胺)、三环类抗抑郁药(氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多塞平、丙咪嗪及阿莫沙平)、抗过敏药(氯苯那敏、异丙嗪、苯海拉明及羟嗪)以及氯氮卓、硫利达嗪和奥昔布宁。

3.3 适时、适量补充雌激素

AD患者可适时、适量进行雌激素替代治疗[20]。研究结果表明，雌激素可以抗氧化、抗炎，促进乙酰胆碱的生成，减少淀粉样蛋白沉积对神经细胞的损伤，具有潜在的神经保护及延长神经细胞的存活时间的作用，可显著延缓女性AD的发作，并减缓AD病情严重化，提高患者认知程度[21]。更年期应用雌激素替代治疗的女性，其痴呆症发生率降低。这可能是由于雌激素改变了在痴呆神经元破坏中起重要作用的炎症过程。在痴呆症的防治中开始雌激素替代治疗研究，利大于弊。但雌激素预防、延缓和治疗的价值并不能肯定，尚缺乏大样本的循证医学证据，目前临床上尚存争议。但建议处于绝经期或老年期的妇女(除外子宫、宫颈、阴道及乳房恶变者)，从绝经期过度的5～10年内开始雌激素替代治疗(女性治疗窗口)，适时、适量地服用雌激素(包括透皮制剂)[22]。提早预防AD和与年龄相关的认知障碍，可以拮抗衰老、痴呆症、痛风(排除尿酸)、血脂异常及骨质疏松症[23]。

3.4 监测患者用药及药品不良反应

对于AD患者，社会关心、照顾和调整其日常生活非常重要[24]。必须配合饮食、营养支持、心理、教育、督导、针灸和生活呵护，以提高患者的认知和日常生活能力。(1)坚持和督导用药，对患者避免使用抗胆碱药(颠茄、阿托品及东莨菪碱)、抗过敏药(氯苯那敏、苯海拉明及羟嗪)、三环类抗抑郁药(氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多塞平、丙咪嗪及阿莫沙平)。(2)对叶酸或维生素B12缺乏者，补充叶酸、烟酸、维生素B1、维生素B6和维生素B12。(3)胆碱酯酶抑制剂、银杏叶提取物和非甾体抗炎药均易致出血，在治疗期间应密切监测出血(皮下、牙龈、口腔、鼻腔及阴道等)。

总之，AD治疗的终极目标并非治愈疾病(因为慢病是无法治愈和不可逆转的)，而是努力将慢病者的药物治疗、健康状况和健康功能维持在一个满意的状态，使其独立生活，回归社会；同时，应改变不良的生活方式，有效减少疾病危险因素和用药风险。临床数据显示，如能及早发现AD并用药控制得当，在10年内可阻止病情进一步恶化。