基于循证药学评价异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效Δ

王 丹，杨 桃，魏士长，高思佳，，徐 卓，，王 建，赵艳玲

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039； 3.成都中医药大学临床医学院，四川 成都 610075)

原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是一种典型的自身免疫性肝病，其主要病理特征包括肝内小胆管逐渐丧失，伴有胆汁淤积和进行性纤维化，最终发展为肝硬化和肝衰竭[1-2]。PBC的病因主要涉及遗传、感染等因素，但具体发病机制仍不清楚，治疗方面也缺乏特异手段，目前临床上唯一公认的治疗PBC的药物仅有熊去氧胆酸，但部分患者治疗效果不理想[1,3]。异甘草酸镁作为一种肝细胞保护剂，其保肝抗炎、改善肝功能作用显著[4-5]，在临床上主要被用于慢性病毒性肝炎及急性药物性肝损伤的治疗[6-8]。近年来临床应用发现，异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC具有较好的疗效，但尚缺乏统计学数据评估。本研究将基于荟萃分析(Meta分析)方法，收集国内外公开发表的有关异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC的临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)文献，进一步评估异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC的有效性，以期为临床用药提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：RCT，凡提及“随机分组”的文献均纳入。

1.1.2 研究对象：临床诊断为PBC的患者；年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施：对照组采用熊去氧胆酸治疗，观察组采用异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗；疗程、给药剂量和给药途径不限。

1.1.4 观察指标：主要结局指标为有效率，有效率指经过治疗后，两组中临床症状及肝功能改善病例数占本组总病例数的百分比；次要指标为肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)和γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)；包含主要结局指标或次要指标之一均可纳入研究。

1.1.5 排除标准：回顾性研究、非RCT及仅有病例组无对照组的研究；干预措施包含其他治疗胆汁淤积药物；具有严重并发症的患者；不能提取干预措施及结局指标等相关信息；会议论文、学位论文、重复发表及无法获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

检索中国知网、维普数据库、万方数据库和PubMed等数据库，检索日期为建库至2019年5月31日。中文检索词为“异甘草酸镁”或“天晴甘美”和“熊去氧胆酸”和“原发性胆汁性肝硬化”，英文检索词为 “UDCA”or “ursodexoycholic acid” and “PBC” or “primary biliary cirrhosis” and “magnesium isoglycyrrhizinate”；采用主题词联合关键词的方式。检索策略通过多次预检索后确定。

1.3 文献筛选、资料提取与方法学质量评价

由2名评价员独立检索和筛选文献，提取相关数据，意见未统一时进行讨论并与第三者协商解决。筛选文献时，首先阅读文献题目，排除明显不相关的文献；再进一步阅读摘要及全文，以确定是否纳入研究。使用Excel软件建立信息提取表，由2名评价员独立提取资料，提取信息包括第一作者姓名、发表年份、样本量、年龄、性别、疾病情况、干预措施及结局指标等内容。采用Cochrane协作网提供的风险偏倚评估工具对纳入文献进行方法学质量评价，包括是否采用随机分配方法、分配隐藏的实施是否正确、数据结果是否完整、是否选择性报告研究结果及其他偏倚来源、基于结局指标的基线情况是否具有良好的可比性。

1.4 统计学方法

采用Stata 13.0软件对所提取的数据进行分析。评价指标(ALT、AST、ALP、TBIL和γ-GT)为连续型变量，采用均数差(MD)作为效应量指标，计算95%置信区间(CI)。若各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行合并分析；若存在统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)，则分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若研究结果仅存在统计学异质性而无临床异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，并谨慎解释该结果。采用Egger’s线性回归法评估发表偏倚。检验水准以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初检得到文献60篇，剔除重复文献得到后得到文献30篇；根据纳入、排除标准，阅读题目、摘要后，排除会议摘要、综述、动物实验及个案报道类文献10篇，得到相关文献20篇；阅读全文，排除无对照组、无效应变量及95%CI结局指标的文献4篇，最终纳入文献16篇，见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Process of literature retrieval

2.2 纳入文献的基本特征

16篇文献[9-24]共涉及1 218例患者，其中观察组患者615例，对照组患者603例。纳入文献的基本特征见表1。所有研究均提及随机分组，部分未具体描述分组方法；文献均未提及分配隐藏；选择性报道和其他偏倚来源信息不详；所有研究均进行了基线可比性检验，显示基线可比。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率：15篇文献[9-10，12-24]报告了有效率，各研究间无异质性(I2=0.0%，P=0.803)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的有效率明显优于对照组，差异有统计学意义(OR=3.27，95%CI=2.43～4.40，P<0.05)，见图2—3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

图2 两组患者有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on comparison of effective rates between two groups

图3 两组患者有效率比较的Meta分析拉贝图Fig 3 L’Abbe plot of Meta analysis on comparison of effective rates between two groups

2.3.2 ALP：9篇文献[9，11-15，22-24]报告了ALP水平变化情况，各研究间存在异质性(I2=82.1%，P=0.000)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的ALP水平明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=-1.74，95%CI=-2.21～-1.27，P<0.05)，见图4。

2.3.3 AST：8篇文献[9，12-15，22-24]报告了AST水平变化情况，各研究间存在异质性(I2=77.3%，P=0.000)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的AST水平明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=-1.41，95%CI=-1.81～-1.01，P<0.05)，见图4。

2.3.4 ALT：9篇文献[9，11-15，22-24]报告了ALT水平变化情况，各研究间存在异质性(I2=45.9%，P=0.064)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的ALT水平明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=-1.28，95%CI=-1.53～-1.02，P<0.05)，见图4。

图4 两组患者血清ALP、AST和ALT水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of serum ALP, AST and ALT levels

2.3.5 TBIL：9篇文献[9，11-15，22-24]报告了TBIL水平变化情况，各研究间存在异质性(I2=70.4%，P=0.001)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的TBIL水平明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=-1.04，95%CI=-1.37～-0.71，P<0.05)，见图5。

2.3.6γ-GT：9篇文献[9, 11-15, 22-24]报告了γ-GT水平变化情况，各研究间存在异质性(I2=81.2%，P=0.000)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的γ-GT水平明显低于对照组，差异有统计学意义(OR=-1.64，95%CI=-2.09～-1.18，P<0.05)，见图5。

图5 两组患者血清TBIL、γ-GT水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta analysis on comparison of serum TBIL and γ-GT levels

2.3.7 发表偏倚分析：采用Egger’s线性回归法评估发表偏倚，结果显示，P=0.010，提示各研究间存在一定的发表偏倚，见图6。

图6 基于有效率的发表偏倚评估(Egger’s法)Fig 6 Evaluation of publication bias based on total effective rate (Egger’s test)

3 讨论

PBC由于其血清诊断、抗线粒体抗体检测和特异性胆管病变等特点，被认为是一种典型的自身免疫系统疾病[25-26]。PBC的主要临床症状及并发症包括体虚疲劳、日间嗜睡、瘙痒症、体质量减轻、黄色瘤、皮肤色素过度沉着、黄疸、肝肿大及骨质疏松等[2]。异甘草酸镁是由甘草的主要活性成分甘草甜素酸发展而来，具有较好的抗炎和保肝作用[4-5]。目前，临床上将异甘草酸镁与熊去氧胆酸联合应用，旨在更好地治疗PBC，但尚无对联合用药有效性的系统评价，其临床价值仍需进一步评估。故本研究采用循证药学手段，检索数据库中关于异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC的临床研究报道，进一步评价该联合治疗手段的有效性。

本研究共纳入了16篇文献，均为RCT，按照系统评价流程，系统评价了异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC的有效性。首先，采用Meta分析评估了异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC的有效率，结果显示，报告了有效率的15项研究的结果均显示联合用药的疗效更优，证实了该治疗方法的可行性。其次，搜集了5个实验室检查指标进一步论证上述结果的准确性。PBC患者最常诊断出ALP水平升高，临床常将血清ALP水平及抗线粒体抗体检测水平作为该病的诊断标准。故本研究首先纳入的实验室检查指标为ALP，将报告了治疗前后ALP水平变化的文献纳入分析，结果显示，联合用药的观察组患者血清ALP水平降低情况优于对照组，与上述结果一致。此外，本研究还分析了患者血清AST、ALT、TBIL和γ-GT水平变化情况，与对照组比较，联合用药的观察组患者血清AST、ALT、TBIL和γ-GT水平降低更显著，与上述结果一致，进一步证实了异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC的有效性。

综上所述，异甘草酸镁联合熊去氧胆酸治疗PBC的有效性优于单纯使用熊去氧胆酸治疗，其在降低ALP、AST、ALT、TBIL和γ-GT水平方面更具优势，本研究结果为临床联合用药提供了理论依据。