胰激肽原酶联合前列地尔治疗早期糖尿病足的系统评价Δ

徐 卓，秦旭华，王 涛,，李浩田，王 丹,，赵艳玲#

(1.成都中医药大学药学院，四川 成都 611137； 2.中国人民解放军总医院第五医学中心药学部，北京 100039)

糖尿病足是最常见的糖尿病慢性并发症之一，是指糖尿病患者出现下肢末端神经异常，伴有不同程度的周围血管病变相关的足部炎症、感染、溃疡或深层组织破坏[1]。全球范围内，糖尿病患者日益增多，其中4%～10%的患者受到糖尿病足溃疡的折磨，其终身发病率可达25%[2]。由于创面长期愈合不良，糖尿病足患者常常需要承受疼痛、长期用药、高额医疗费用及截肢等各种压力，更容易焦虑和抑郁，严重影响患者的身心健康，甚至威胁患者生命[3]。因此，早期采用药物进行干预十分必要。前列地尔在临床中常被用于治疗心肌梗死或闭塞性动脉硬化等病症，可使末梢血管扩张、血流量增加，并抑制血小板聚集[4]。胰激肽原酶能降解胰激肽原生成激肽，扩张毛细血管，促进微循环，提高感觉神经传导速度[5]。然而，尚缺乏对上述2药联合应用疗效的系统评价。鉴于此，本研究进一步对胰激肽原酶联合前列地尔治疗早期糖尿病足的有效性及安全性进行系统评价，旨在为联合用药提供循证依据，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验。

1.1.2 研究对象：根据明确的诊断标准确诊为早期糖尿病足的患者。

1.1.3 干预措施：在常规治疗(控制饮食、调节血脂及降糖治疗，合并足溃疡者需予以清创处理和抗感染治疗)基础上，对照组患者采用前列地尔治疗，观察组患者采用胰激肽原酶联合前列地尔治疗。

1.1.4 结局指标：有明确的疗效评定指标，包括总有效率、足背动脉血流速度、踝肱指数、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)及C反应蛋白(CRP)等。

1.1.5 排除标准：重复发表的文献；信息不全、数据不完整或统计学方法不正确的研究；非随机对照试验或对照组间随机性差的研究；动物实验、综述类文献、单纯描述性研究及试验数据不明确的研究；观察组或对照组在治疗过程中联合应用其他中药的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、Web of Science、the Cochrane Library临床对照试验资料库、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)及维普数据库(VIP)，检索时限为建库至2019年6月；针对各类数据库的特点，采取相应的检索策略，中文检索词包括“前列地尔”“前列腺素E1”“凯时”“胰激肽原酶”“怡开”及“糖尿病足”；英文检索词包括“alprostadil”“prostaglandin E1”“Kaishi”“pancreatic kininogenase”“Yikai”及“diabetic foot”。

1.3 文献筛选、资料提取及方法学质量评价

由2名评价员独立浏览文题和摘要，查阅相关文献全文，按提前制订的纳入与排除标准进行文献筛选，然后提取数据，并交叉核对，如有分歧则通过讨论解决。提取的资料主要包括纳入研究第一作者及出版年份、样本量、基线可比性、给药方案及结局指标等。根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，评价纳入研究的方法学质量，包括是否采用随机分组、是否随机化隐藏、对资料收集和结果分析人员是否实施盲法、对研究评价人员是否实施盲法、结果数据的完整性、对结果是否选择性报告及其他的偏倚产生原因。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协助网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析，采用比值比(OR)及其95%置信区间(CI)描述二分类变量，以均数差(MD)和95%CI来表示连续型变量，当计量单位不同时采用标准化均属差(SMD)及置信区间表示。纳入研究异质性评价采用Q检验，以I2表示，当P>0.1，I2<50%时，表示不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析；当P<0.1，I2>50%时，则表示存在异质性，应严格遵照纳入与排除标准，尽可能找出异质性原因，随后采用随机效应模型进行合并分析。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程

根据检索策略，初步检索相关文献624篇；通过阅读文献标题和摘要排除综述、单纯性描述研究、重复性研究及动物实验研究后筛选出文献66篇；深入阅读全文，剔除与纳入标准不符的文献，最终纳入文献12篇[6-17]，均为中文文献。文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Process of literature retrieval

2.2 纳入文献的基本特征

12篇文献[6-17]共涉及832例患者，观察组患者均在常规治疗基础上采用胰激肽原酶联合前列地尔治疗，对照组患者均在常规治疗基础上采用前列地尔治疗；前列地尔的常用剂量多为10 μg，胰激肽原酶的常用剂量多为40 IU。纳入文献的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

12篇文献[6-17]中，8篇文献[7-11，14-15，17]提及随机分组，其中3篇[7，9，14]明确说明采用随机数字表法进行分组，仅1篇文献[15]采用治疗方式进行分组；所有研究中观察组与对照组基线情况基本一致；所有纳入研究均未提及随机隐藏，均无数据不完整以及选择性报道。纳入文献的方法学质量评价见图2—3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

注：①总有效率；②足背动脉血流速度；③踝肱指数；④TNF-α；⑤IL-6；⑥CRP

Note： ①total effective rate; ②artery flow velocity in foot dorsal; ③ankle brachial pressure index; ④TNF-α; ⑤IL-6; ⑥CRP

图2 纳入文献的偏倚风险汇总Fig 2 Summary of bias risk of involved studies

图3 纳入文献的偏倚风险比例Fig 3 Ratio of bias risk of involved studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率：9篇文献[6-8，11，13-17]报告了总有效率，各研究间不存在统计学异质性(P=0.7，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(OR=6.54，95%CI=3.52～12.13，P<0.000 01)，见图4。

图4 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on comparison of total effective rates between two groups

2.4.2 足背动脉血流速度：8篇文献[6-11，13-14]报告了治疗前后足背动脉血流速度变化情况，各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=83%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者足背动脉血流速度明显快于对照组，差异有统计学意义(MD=0.16，95%CI=0.13～0.18，P<0.000 01)，见图5。

图5 两组患者足背动脉血流速度比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta analysis on comparison of artery flow velocity in foot dorsal between two groups

2.4.3 踝肱指数：7篇文献[6-8，10-11，13-14]报告了治疗前后踝肱指数变化情况，各研究间存在统计学异质性(P=0.03，I2=56%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的踝肱指数明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.14，95%CI=0.13～0.16，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者踝肱指数比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta analysis on comparison of ankle brachial pressure index between two groups

2.4.4 TNF-α：3篇文献[9，11-12]报告了治疗前后血清TNF-α水平变化情况，各研究间存在较大异质性(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者TNF-α水平的差异无统计学意义(MD=-0.71，95%CI=-3.12～1.71，P=0.57)，见图7。

图7 两组患者TNF-α水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta analysis on comparison of TNF-α levels between two groups

2.4.5 IL-6:3篇文献[9，11-12]报告了治疗前后血清IL-6水平变化情况，各研究间存在较大异质性(P<0.000 1，I2=90%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者血清IL-6水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-3.83，95%CI=-5.23～-2.42，P<0.000 01)，见图8。

图8 两组患者IL-6水平比较的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta analysis on comparison of IL-6 levels between two groups

2.4.6 CRP：3篇文献[9，11-12]报告了治疗前后血清CRP水平变化情况，各研究间存在较大异质性(P=0.000 4，I2=87%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者血清CRP水平明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-2.82，95%CI=-3.87～-1.77，P<0.000 01)，见图9。

图9 两组患者CRP水平比较的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of Meta analysis on comparison of CRP levels between two groups

2.4.7 发表偏倚评估：以总有效率的OR为横坐标，以OR对数标准误为纵坐标，绘制倒漏斗图。结果显示，漏斗图基本对称，表明存在较小发表偏倚，见图10。

图10 总有效率的倒漏斗图Fig 10 Inverted funnel plot of total effective rate

3 讨论

糖尿病足是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，严重影响患者的生活质量。其病理基础为下肢微血管异常即周围神经病变，是由于末梢循环障碍导致组织缺氧，血液黏稠度升高，促进血小板聚集以及凝血物质的释放，从而促使微血栓形成[2]。故糖尿病足患者病变部位一般为肢体末端微血管处，易造成炎症、感染、溃疡或深层组织坏疽[2]。研究结果显示，糖尿病患者自身免疫功能降低，对感染和损伤较敏感，若下肢动脉出现闭塞导致微血管基底增厚，促使管腔变狭窄，极大加重了微循环障碍，使病情更加恶化[18]。因此，需要及时对糖尿病患者进行足部疾病诊断，全面评估患者的溃疡情况，改善临床疗效，降低患者截肢率和死亡率。

前列地尔具有强大的扩张血管作用，能增加侧支循环，活化腺苷酸环化酶，升高细胞中环磷酸腺苷水平，进而抑制血小板聚集，降低血小板黏附性，发挥改善微循环的作用[4]。胰激肽原酶属于含唾液酸糖蛋白的一种，能促进激肽酶释放激肽，扩张毛细血管与小血管，提高微血管流速，增加组织器官血流灌注流量，进而改善纤溶系统活性，改善机体代谢，抑制血栓形成，防止微血管基底膜增厚，促进微循环[5]。上述2药对糖尿病足部溃疡的预防和治疗均有良好效果。

本研究共纳入12篇原始文献，共832例患者，Meta分析和系统评价结果表明胰激肽原酶与前列地尔联合应用，可以更好地发挥协同作用，显著提高了临床总有效率，加快了足背动脉血流速度，改善了踝肱指数，明显降低了血清炎症因子IL-6和CRP水平。

但是，本研究存在一定的局限性，主要包括：(1)纳入原始文献研究质量不高，仅3篇明确为随机数字表法分组，且均未描述盲法；(2)纳入的文献均为中文文献，且样本量较小；(3)纳入研究的某些观测指标、采用的测量单位不尽相同，可能导致结果存在较大异质性，如TNF-α；(4)多数研究未描述联合用药的不良反应。因此，仍需开展高质量、大样本的随机对照试验，进一步研究胰激肽原酶联合前列地尔治疗糖尿病足的有效性和安全性。