山东省医疗机构中药制剂技术审评常见问题及分析

尹宁宁，谢纪珍，周黎明，周勇，刘军田

(山东省食品药品审评认证中心，山东 济南 250014)

自2016年12月《中华人民共和国中医药法》颁布以来，原国家食药监总局相继出台了《总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告(2018年第19号)》《总局办公厅关于做好医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案有关事宜的通知(食药监办药化管〔2018〕39号)》等，对做好医疗机构应用传统工艺配制中药制剂(以下简称传统中药制剂)实施备案管理工作提出了要求。为进一步做好山东省传统中药制剂由审批制改为备案制相关工作，我们对2015～2018年以审批制开展的88个中药制剂的审评情况等进行了整理汇总，对申报资料中存在的常见问题进行分析，为传统中药制剂的研发提供参考，并为今后制定相关技术指导原则提供参考[1-3]。

1 山东省医疗机构制剂技术审评现状分析

1.1 医疗机构制剂的受理及批准情况 对2015年至2018年山东省医疗机构申报的中药制剂88个品种进行汇总分析，其中包含批准品种64个，未批准品种24个。

1.2 未批准品种情况分析

1.2.1 未批准原因 一般情况下，若审评部门发现申报资料存在严重研究缺陷且在一定时间内无法改正的，即不予批准。主要包括以下4种情形：

表1 未批准品种的情况分析

从表1可以看出，在技术审评阶段未获批准的品种中，主要以毒性药材的使用、临床定位不准确、无合法药材使用资质、申报资料研究不合理不充分4个原因为主。

1.3 未批准原因分析

1.3.1 处方中含有毒性药材或者大毒药材[4]，未提供毒性试验资料证明制剂的安全性。根据《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》的要求，对于处方中含有毒性药材的品种，需要同时提供单次给毒性试验资料、重复给药毒性试验资料。目前，由于毒性试验研究所需费用较多，对于涉及此种情况的申报品种，多数医疗机构因研发费用问题而选择放弃。为减少此类情况的发生，建议申报单位加强对相关规章制度的学习掌握，在立题阶段就明确需要做的工作，对研究的可行性进行充分的分析。比如，处方中含有川乌、附子等毒性药材的医疗机构制剂，如果不能同时提供单次给毒性试验资料、重复给药毒性试验资料，建议对此类制剂不予申报。

1.3.2 临床定位不准确。此种情况主要体现在功能主治中表述能治疗一些临床难治性疾病(如拟用于肿瘤、近视等的治疗)，但申报资料中所提供的临床使用病例等资料等并不能有效地支持其功能主治以及制剂的安全性和有效性等，甚至个别制剂品种存在与临床用药实际不符合的情形。因此对临床申报资料进行合理的总结、对临床治疗方面给予准确的定位、提供充分的证据支持是非常必要的。建议申报单位对于拟治疗多发病、重大疑难疾病的制剂品种，应遵循中医药发展规律，在继承中医药学术的科学内涵、保持中医药特色优势的基础上，充分吸收借鉴现代科学知识和方法手段，根据临床实际使用情况，对制剂的临床疗效进行科学、合理的评价，不能为了突出中药制剂的疗效而片面或夸大描述其功能主治，为临床用药安全有效留下隐患[5]。

1.3.3 无合法药材使用资质。为保护野生动植物资源，我国在《中华人民共和国刑法》第三百四十一条及第三百四十四条中规定破坏国家重点保护的珍贵、濒危野生动物、国家重点保护植物资源属于刑事案件，并出台了《野生药材资源保护管理条例》《野生植物保护条例》《关于加强赛加羚羊、穿山甲、稀有蛇类资源保护和规范其产品入药管理的通知》等一系列法律法规和部门规章。部分来源于濒危野生动植物物种的中药材，因此被取消或限制使用。如穿山甲、稀有蛇类等部分中药材属于限制使用品种，需具有定点医院使用资质等证明性文件。部分医疗机构及研发单位往往由于野生动植物保护的法规关注度不足，未按要求获得相关许可[6]。针对此类情况，建议中药材及中药饮片使用单位应及时、主动了解国家相关政策的变化，在立题阶段进行充分的论证。

还有一类药材，历史上曾经作为药材使用，法定标准也曾收载，比如紫河车为人胎盘的炮制品，但《中国药典》2015年版已撤销药材标准，但仍有部分地方药材标准收载。但由于胎盘的来源存在是否合法的争议，申报单位难以提供药材合法来源凭证及相关的安全性检测数据，难以保证制剂的安全性和有效性[3]。

1.3.4 药学或者临床研究不合理、不充分。目前仍有个别制剂品种的申报资料中药学研究和临床研究方面存在明显不合理的情况。如部分关键工艺参数没有充分研究依据，缺乏研究数据支持，甚至明显有悖于科学规律。

1.4 未批准品种分布情况分析， 结果见表2。

表2 未批准品种分布情况

未批准品种分布的医疗机构较为集中，多数情况是一家医疗机构因为同一原因而导致多个品种未获批准。比如，某医疗机构因制剂处方中含有毒性药材，但未提供毒理试验资料而一次性申报的4个品种均未批准。

申报资料到达技术审评阶段，前期已经通过了相应市局的现场核查、市级药品检验机构对3批样品的检验和质量标准复核，申报单位和监督管理部门已经消耗了相当的人力、物力，这样矛盾的焦点就集中在了技术审评和审批阶段。针对这个问题，建议医疗机构在制剂申报的前期即进行充分的立题可行性论证，这样可最大限度地节约医疗资源和监管资源。

2 批准品种情况分析

对纳入调研的已批准的64个中药制剂进行梳理，其中委托研发情况的有33个品种，自行研发的31个品种。

2.1 批准品种的研发情况分析 获得制剂批准文号的医疗机构共有28家，其中获得3个以上批准文号的医疗机构有11家，获得2个批准文号的医疗机构有2家，说明具有医疗机构制剂配制、使用意向的申报单位较多。我省已获批准的医疗机构制剂中，超过50%的品种属于委托研发或者配制，被委托单位主要是药品生产企业、科研单位或者新药研发机构。具有新药研发经验的科研单位、药品生产企业等总体的研究开发实力较强，我省的医疗机构制剂批准数量在全国处于前列，这也是其中的一个重要因素。

2.2 近年批准品种存在问题分析 通过对已获得批准文号的中药新制剂品种进行分析，发现没有一次性通过的品种，均存在申报资料不完善需补充完善的问题。通过对资料不完善的情况进行分析，发现主要存在以下方面问题。

2.2.1 制剂名称不规范 目前，对于医疗机构中药制剂的命名问题，国家及我省均无专门的法规或文件规范，工作中主要参照中药新药命名规范进行要求。目前执行最新的文件是原国家食品药品监督管理总局发布《关于发布中成药通用名称命名技术指导原则的通告》及同时下发的《关于规范已上市中成药通用名称命名的通知》。上述文件中要求中药制剂的命名既要坚持科学简明、避免重名、规范命名、避免夸大疗效，又要体现对传统文化特色的尊重等原则。在审评实践中，发现新申报的中药制剂90%以上存在命名不合理的问题,主要表现在命名暗含夸大疗效等方面，夸大式命名是中成药及中药制剂行业乱象的集中体现，对于临床医生和病人都是不合理的诱导[7]。如果应用传统工艺配制的中药制剂实行备案管理，如何对中药制剂的名称进行规范，将是一个不得不面对的现实问题。现在已上市中成药大部分批准时间较早，在地方标准上升为国家标准时没有对品名进行清理规范，所以也不同程度存在命名不合理等问题。为弥补管理的短板，原国家食品药品监督管理总局于2017年制定并发布了《中成药通用名称命名技术指导原则》。如果对于新申报的中药制剂的名称不加以规范，必将在前期短板的基础上，又增加新的短板。

2.2.2 功能主治不合理 功能与主治是中药制剂的精髓，既是患者用药指南和指导临床医生合理使用中药制剂的标准，也是中药制剂标准的重要组成部分和临床用药安全、有效的保障。功能主治的规范合理问题，一直是困扰中成药和中药制剂的一个大问题[8,9]。以中成药为例，2013年7月份，原国家食品药品监督管理总局在监督检查中发现，“舒泌通片”等10种药品未经审批或篡改广告审批内容，擅自在大众媒体发布广告，违法情节严重，宣传的功能主治、适用范围超出了食品药品监督管理部门批准的内容，并含有不科学地表示功效的断言和保证等虚假内容，严重欺骗和误导消费者。目前有的已上市中成药中说明书＂功能主治＂项存在多项表述不准确、不清楚情况,为此，第八届国家药典委员会曾启动“功能主治”规范工作。已上市中成药尚且存在此类问题，新申报医疗机构中药制剂此类问题更为突出。

2.2.3 “处方组成、来源、理论依据及使用背景情况” 本部分内容应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况，现在的认识及其依据等。已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。理论依据应使用中医药理论对主治病症的病因病机、治法进行论述，并对处方的基本配伍原则(如君、臣、佐、使等)及组成药物加以分析，以说明组方的合理性。应围绕制剂的研究目的，从主治病证、处方用药等方面进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。应注意引用文献资料的真实性及针对性，并注明出处。

在前期审评过程中，这部分内容存在的问题最多，90%以上的制剂需要重新整理此部分内容，突出表现在以下方面：一是说明处方的来源时，大量的使用广告用语，甚至是阿谀奉承之词满篇，客观的描述较少；二是缺少必要的证候分析及处方立法，存在与主治功能无关的用药意义，不能用中医药理论说明处方的科学性、合理性；三是部分品种理论依据与临床实际表现自相矛盾等。

2.2.4 说明书不规范，缺少不良反应、注意事项及禁忌证资料等[10-12]规格是中成药和中药制剂说明书中的一项重要内容，由于中成药和中药制剂大部分为复方制剂，成分多且复杂，活性成分不明确，因而规格有其特殊性。目前上市品种中绝大部分中药制剂规格不能标示其活性成分，虽通过标准整顿、国家统一药品批准文号及说明书修订等工作，中成药规格标示的规范性有了显著的提高，大部分中成药标准标注了规格，但也有相当部分标注不规范，甚至部分品种未标注规格，已引起多方重视。中药规格标示的不规范，给药品监管、研发、使用等造成一些误用或误解。

目前已上市中成药品种中，存在多达30余种规格表述方式。其中以单剂量药品的重量或装量为表达方式的占70%以上，无规格者占15%。近90%的中药批准文号在说明书【规格】项下并没有标示单剂量药品的含药量，而是以重量、装量等来标示规格。《中国药典》(2015年版)、已上市药品标准等收载的中成药规格的表述及《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》也不完全相同。对当前中药上市药品规格标示存在的问题，2017年12月25日CFDA发布《中成药规格表述技术指导原则》认为，对已上市中成药规格的规范，将通过国家标准的制修订工作及上市后变更补充申请等逐步进行。因此新申报中药制剂规格的描述，在参照已上市中成药规格描述制定基础上，还应充分考虑到目前对于规格描述的相关要求，制定合理的规格表述方式。

目前，医疗机构申报的中药新制剂，普遍缺少不良反应、注意事项及禁忌证资料等，或者不够规范。我省申报的中药制剂多为具有5年临床使用历史的情形，应根据临床使用和病例观察情况如实的描述该制剂的不良反应、注意事项和禁忌证等，这是对于临床医生和病人服用的警示和提醒，更有助于保障患者用药安全。

2.2.5 工艺及质量标准研究 我省中药制剂的工艺研究和质量标准研究方面[13-14]的申报资料多为委托科研院所完成，而被委托单位又对医疗机构制剂的相关法规和技术要求比较熟悉，所以，相对来讲，中药制剂的制备工艺研究资料较为完善；质量控制方面，由于我省前期已经启动中药制剂质量标准提高工作，中药制剂申报单位对于质量控制的要求比较了解，质量标准总体水平基本能达到要求。根据对申报品种的资料缺陷情况进行梳理，认为主要还存在以下4方面问题：①制备工艺中关键工艺参数的制定不符合要求。例如缺少粉碎、浓缩混合、干燥、制粒等的关键工艺参数，或者其制定缺少相关研究资料的支持；②制剂处方中具有多药材基原的药材未明确其基原；③质量标准研究中存在的问题较多，主要包括：质量控制项目过少，如缺少含量测定等；薄层鉴别图谱不清晰，薄层图谱照片不支持其检验结论；含量测定方法学研究资料不完善、部分实验设计错误；缺少微生物限度检查方法学适用性研究资料等；④稳定性试验研究资料中仅提供检验数据，未提供相关的图谱资料等。

2.2.6 临床研究方案及临床总结 对于临床已使用5年以上的品种，其临床研究方案及临床总结是对临床使用历史的经验性总结，也是确定制剂的功能主治、明确今后临床使用方向以及体现其临床优势和特色的重要依据。在此部分资料中，临床研究方案及临床总结不完善的情况较为普遍，存在问题主要表现在以下方面：①临床诊断中的中医病名不准确、不统一；②中医证型中的症状内容描述不完整、不具体；③治疗方法和临床合并用药情况描述不具体；④临床总结报告中，诊断标准、纳入标准、排除标准、脱落标准、疗效观察标准、安全性评价指标等不完善；⑤病历资料中缺少临床实际症状及不良反应情况，临床有效病例数不足等。

3 结语

针对以上存在的问题，需要相关医疗机构在申报前严格把关，加强立题的合法性、科学性、合理性审查，科学、细致地做好相关研究工作，贯彻落实医疗机构中药制剂管理的各项规定，保证质量，突出特色。在保证中医临床用药的安全、有效、质量可控前提下，充分考虑医院和患者的实际需求，高度重视医疗机构中药制剂的发展，进一步加强药学、临床等相关部门的沟通协作，提高医疗机构制剂申报资料的质量，促进医疗机构中药制剂的健康发展，繁荣中医药事业。