重叠综合征患者血清白介素-6水平与肺功能的关系

许萍 刘晓静 徐春燕 施珊娜 舒静

南昌大学第四附属医院呼吸与危重症医学科（南昌330003）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea- hypopnea syndrome，OSAHS）称为重叠综合征（overlap syndrome，OS），OSAHS 患者中有10%～44%合并COPD，COPD患者甚至超过20%为OS［1-2］。对其发病机制、病理生理过程目前尚未完全明确，可能与系统性炎症反应、氧化应激有关。本研究拟探讨OS 患者血清血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平与病情严重程度及肺功能变化的关系，为OS 发生、发展、发病机制提供理论依据，也为临床监测OS 患者病情及判断预后提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2016年6月至2018年6月在本院呼吸与危重症医学科就诊的COPD 稳定期患者40 例（COPD 组），男30 例，女10 例，平均年龄（60.59 ± 6.82）岁，COPD 诊断标准符合慢阻肺诊治指南［3］，并经多导睡眠图（polysomnography，PSG）监测，除外OSAHS；OS 患者36 例，符合OSAHS诊断标准［4］，同时具备COPD 诊断标准，男27 例，女9 例，平均（61.30±7.15）岁；另外选择同期行PSG监测及肺功能检查均正常的健康体检人员30 例为对照组。3 组研究对象的性别、年龄分布具有可比性（P＞0.05）。所有入选对象均告知本研究的目的及试验方法，签署知情同意书。

1.2 测定方法

1.2.1 标本采集及准备严格无菌操作，收集所有研究对象外周静脉血各2 mL，在常温下静置1 h后，1 000 ～1 350 r/min 离心10 min，取血清移至指型管于-70 ℃冰箱冻存，供测定IL-6 用。

1.2.2 血清IL-6 测定采用酶联免疫吸附试验进行检测，所有操作步骤均由专人严格按照相应试剂盒说明书进行。

1.2.3 全夜PSG 监测采用加拿大stellate 长程视频脑电及睡眠监测系统和Harmonie 多导睡眠记录分析系统进行检查，并记录睡眠呼吸紊乱指标：夜间最低脉搏血氧饱和度（LSaO2）、呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）、脉搏血氧饱和度＜90%的时间占总睡眠时间的百分比（TSp90%）等。

1.2.4 肺功能及脉冲震荡（IOS）检测：采用德国Jaeger 公司生产的Masterscreen PET 、Master Screen IOS 肺功能仪，由专人测定。观察并记录常规肺功能指标包括FEV1 %、FEV1/FVC 等；IOS 指标包括呼吸总阻抗（Zrs），5、20 和35 Hz 下的粘性阻力（R5、R20、R35）等。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料用均数± 标准差表示，采用单因素方差分析（ANOVA）比较各组均数的差异性，各指标间采用Spearman 相关性分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较OS 组BMI 和颈围均显著高于COPD 组及对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 血清IL-6、睡眠指标及动脉血气指标比较OS 组、COPD 组血清IL-6 水平明显高于对照组，且OS 组显著高于COPD 组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；OS 组TSp90%、AHI 显著高于COPD 组（P＜0.01）。PaO2、LSaO2显著低于COPD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 3 组一般资料比较Tab.1 comparison of general data of the three groups ± s

表1 3 组一般资料比较Tab.1 comparison of general data of the three groups ± s

注：与对照组比较，* P ＜0.05，** P ＜0.01；与COPD 组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

组别OS 组COPD 组对照组例数36 40 30性别（男/女，例）27/9 30/10 22/8年龄（岁）61.30 ± 7.15 60.59 ± 6.82 58.92 ± 5.91 BMI（kg/m2）29.75 ± 2.37**△△23.24 ± 2.15 23.39 ± 3.08颈围（cm）41.04 ± 3.21*△37.31 ± 1.73 38.18 ± 2.31

表2 3 组IL-6、睡眠指标及动脉血气指标比较Tab.2 comparison of il-6，sleep index and arterial blood gas index among the three groups ± s

表2 3 组IL-6、睡眠指标及动脉血气指标比较Tab.2 comparison of il-6，sleep index and arterial blood gas index among the three groups ± s

注：与对照组比较，* P ＜0.05，**P ＜0.01；与COPD 组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

组别OS 组COPD 组对照组例数36 40 30 IL-6（pg/mL）168.57 ± 29.59**△△121.37 ± 25.25**43.04 ± 10.43 AHI（次/h）38.15 ± 11.56**△△4.39 ± 1.04 2.87 ± 1.11 LSaO2（%）67.37 ± 9.32**△72.56 ± 10.54*88.06 ± 4.93 TSp90%16.14 ± 11.3**△△3.09 ± 3.2*0.56 ± 0.32 PaO2（mmHg）66.36 ± 8.54**△71.80 ± 9.10**85.40 ± 10.5

2.3 肺功能及呼吸阻抗指标比较OS 组患者FEV1%、FEV1/FVC 明显低于COPD 组，R35、R20、R5 均明显高于COPD 组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

2.4 OS 组血清IL-6 与各指标相关性分析OS 组血清IL-6 水平与BMI、AHI 呈显著正相关，相关系数（r）分别为0.614 和0.529（P＜0.01），与LSaO2、PaO2、FEV1%、FEV1/FVC 呈显著负相关，相关系数（r）分别为-0.487、-0.402、-0.409 和-0.508（P＜0.01）。

表3 3 组肺功能及呼吸阻抗指标比较Tab.3 comparison of lung function and respiratory impedance of the three groups ± s

表3 3 组肺功能及呼吸阻抗指标比较Tab.3 comparison of lung function and respiratory impedance of the three groups ± s

注：与对照组比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01；与COPD 组比较，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

组别例数OS 组COPD 组对照组36 40 30 FEV1%47.25 ± 6.45**△60.2 ± 7.23**95.86 ± 11.1 FEV1/FVC 39.88 ± 5.67**△48.92 ± 6.76**87.55 ± 12.34 R35［cmH2O/（L·S）］5.86 ± 2.96**△△3.32 ± 1.56 3.19 ± 0.87 R20［cmH2O/（L·S）］4.60 ± 1.35**△3.06 ± 1.37 2.83 ± 0.86 R5［cmH2O/（L·S）］6.75 ± 2.19**△5.31 ± 2.32**3.07 ± 0.84 R5-R20［cmH2O/（L·S）］2.17 ± 0.26**2.24 ± 1.02**0.46 ± 0.26

3 讨论

COPD 是一种常见的以持续呼吸道症状及气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，患者可其出现持续性低氧血症和高碳酸血症，OSAHS 是最常见的一种睡眠呼吸紊乱性疾病，大多数患者存在上气道狭窄、严重者存在上气道塌陷，在睡眠过程中常反复出现部分和（或）完全气流阻塞，从而导致间歇性低氧血症伴（或）不伴高碳酸血症。大量研究显示，OSAHS 与COPD 关系密切，在疾病过程中可相互影响，一方面COPD 合并OSAHS 后，可加重COPD 患者的肺功能损害；另一方面，COPD 亦能加重OSAHS 的病情。OS 患者较单纯COPD 或OSAHS 有更严重的与睡眠相关的低氧血症，肺功能受损，并且夜间呼吸紊乱更为严重。OS 主要治疗是在慢阻肺治疗基础上正确使用无创正压通气，可以改善患者肺通气功能及生存质量［5-6］。有研究指出肥胖、吸烟和气道慢性炎症是COPD 和OSAHS 常见的共同危险因素［7］。

本研究显示，OS 组患者BMI、颈围均明显高于COPD 组，表明伴有肥胖的COPD 患者更易引起睡眠呼吸紊乱，从而易发生OSAHS 并最终发展为OS。相关研究［8-9］也证实，肥胖男性的颈围与OSAHS 严重程度相关性最强。笔者通过对入选患者睡眠指标和动脉血气相关指标进行了分析，发现OS 组患者TSp90%、AHI 显著高于COPD 组，而PaO2、LSaO2显著低于COPD 组，差异均具有统计学意义。AHI、TSp90%和LSaO2是评估睡眠呼吸紊乱及夜间低氧程度的主要指标，本研究结果提示OS患者较COPD 患者存在更为严重的睡眠呼吸紊乱、低氧血症持续时间更长、夜间缺氧的程度更严重，与文献［10-11］报道相一致。

目前OS 的发病机制不十分明确，有研究认为IL-6 是体液因子中与睡眠相关的因子，IL-6 主要是由活化的单核细胞巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞等分泌的炎症细胞因子，参与多种病理组织损伤。交感神经兴奋及低氧可刺激IL-6 合成和分泌。IL-6 亦与肥胖相关，脂肪组织可分泌IL-6，并参与调节脂质代谢。王绍金等［12］研究表明OSAHS患者体内IL-6 水平增高，与BMI 及病情严重程度相关。罗泽如等［13］发现IL-6 参与了COPD 患者的全身性炎症反应，是介导机体免疫反应的重要细胞因子。笔者通过ELISA 法检测3 组患者血清IL-6 水平，结果显示OS 组和COPD 组明显高于正常对照组，且OS 患者IL-6 水平明显高于COPD 患者，差异均有统计学意义，提示IL-6 作为一种细胞因子，在OS 的发展过程中起关键作用，OS 患者较单纯COPD 患者存在更严重的全身炎症反应。

肺功能和脉冲震荡（IOS）技术是评价气流受限及气道阻力的重要检测手段。本研究发现，OS患者FEV1%、FEV1/FVC 明显低于COPD 患者，同时反映上气道阻力的R35、中心气道阻力R20 及总气道阻力R5 显著增加，提示OS 组肺功能受损最显著。分析原因，考虑OS 患者不仅存在COPD 的外周气道阻塞，同时由于OS 患者自身解剖结构因素，睡眠中上气道狭窄和上气道及中心气道阻力增加，加重和加速血氧下降［10］，引起氧化应激及全身炎症反应增强，加重了COPD 的病理生理进程，造成气道阻力进一步增加，故OS 较单纯COPD 患者气道阻塞程度更重、范围更广，肺功能损害也更严重。另有研究认为［14-15］，与COPD 患者比较，重度OHSAS 的OS 患者中，小气道阻塞的相关指标R5-R20 显著增加，并认为OSAHS 可能是小气道病变的独立危险因素。本研究结果，OS 组和COPD组反映小气道阻力的R5-R20 明显高于健康对照组，但两组间差异无统计学意义（P＞0.05），可能与本研究样本量偏小，未对OS 患者行亚组分析，故未出现一致结果，今后可扩大样本量进一步完善相关研究。

OS 患者处于炎症高反应阶段，IL-6 等气道炎症因子可破坏小气道及肺泡组织结构导致患者肺功能损伤，低氧血症加重，氧化应激及全身炎症反应增强，形成恶性循环。既往多项研究［16-17］证实COPD 患者外周血IL-6 水平升高，且与肺功能指标FEV1%呈负相关，本研究通过对OS 组血清IL-6 与肺功能指标等相关性分析发现，OS 患者血清IL-6水平与FEV1%、FEV1/FVC、LSaO2、PaO2呈显著负相关，与BMI、AHI 呈显著正相关，与上述研究结果一致，提示IL-6 参与了OS 患者的肺功能损伤，血清IL-6 水平与OS 患者肺功能及睡眠呼吸紊乱密切相关，并随肺功能损害及缺氧严重程度的加重而增高。减少炎症因子及炎症反应可能是OS 治疗的重要环节，也是今后需进一步研究的方向。

综上所述，IL-6 参与OS 的发生发展，与肺功能密切相关，血清IL-6 水平可作为监测OS 患者病情及判断预后的辅助性指标。