氨基糖苷类抗生素的发展现状与机遇

戴俊 凌静 郭文

(1 中国药科大学国际医药商学院，南京 211198；2 常州方圆制药有限公司，常州 213125；3 中国医药工业信息中心，上海 200040)

自从抗菌药物应用于临床以来，治愈并挽救了无数患者的生命，并使人类的平均寿命得以延长。然而，抗菌药物的不合理使用导致了全球范围内的细菌耐药问题，尤其是多重耐药问题(multi-drug resistance,MDR)，引起各国和全社会的高度关注。我国作为抗菌药物使用大国，高度重视加强抗菌药物管理，抗菌药物临床合理使用的长效机制正逐步强化。临床除了期待新型抗菌药物对“超级细菌”能有良好疗效从而遏制耐药菌发展外，也正在密切关注那些临床用量并不大且疗效确切的传统抗菌药物，例如以阿米卡星为代表的氨基糖苷类抗生素。此外，随着2018年ZEMDRI(plazomicin)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，氨基糖苷类抗生素再度成为药物研究及临床应用所关注的焦点。

本文旨在通过对氨基糖苷类抗生素的临床价值、安全性等方面进行综述，结合近年来该类药物研发与市场现状，探讨氨基糖苷类抗生素创新研究与发展的机遇。

1 氨基糖苷类抗生素的临床价值

氨基糖苷类抗生素是较早用于治疗细菌感染的一类抗生素，具有氨基糖与氨基环醇的结构，具有水溶性好、性质稳定、抗菌谱广、抗菌能力强和吸收排泄良好等特点。氨基糖苷类抗生素作为静止期杀菌剂，属于浓度依赖型杀菌剂，通过抑制细菌蛋白质合成过程和破坏细菌细胞膜的完整性而发挥杀菌作用，同时具有较长的“抗生素后效应”(PAE)，杀菌作用完全。临床上主要用于治疗需氧革兰阴性菌如肠杆菌属、克雷伯菌属、变形菌和铜绿假单胞菌以及葡萄球菌(包括耐青霉素与耐甲氧西林菌株)引起的各种中重度呼吸系统感染、尿路感染、肠道感染、皮肤及软组织感染等[1]，是临床应用重要的抗菌药物之一。由于氨基糖苷类抗生素的药动学特性，胃肠道不吸收或极少吸收，故通常以静脉给药或肌肉注射为主要的给药途径，口服剂型仅适用于肠道感染，也有吸入性妥布霉素用于治疗伴铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化(CF)。归纳而言，氨基糖苷类抗生素主要可用于严重的全身感染、尿路感染、菌尿、烧伤性感染、骨髓炎、肺炎、腹膜炎和中耳炎等感染性疾病的治疗，对敏感细菌所致感染的疗效约为80 %。除此之外，氨基糖苷类抗生素还被用于阿米巴病(巴龙霉素)、淋病(大观霉素等)以及结核病的二线治疗(链霉素、阿米卡星、卡那霉素等)[2]。

氨基糖苷类抗生素在临床上很少单独使用，目前仅美国FDA批准氨基糖苷类抗生素可用于非复杂性的泌尿系统感染(plazomicin除外)。Meta分析表明，单独使用氨基糖苷类抗生素治疗泌尿系统感染的疗效和安全性与氟喹诺酮类/β-内酰胺类相当[3]。氨基糖苷类抗生素可用于无妊娠、无免疫抑制的泌尿系统感染。但由于其它单独用药缺乏试验基础，目前认为只有在氟喹诺酮类/β-内酰胺类耐药的情况下，才可以考虑用氨基糖苷类抗生素单独治疗其它革兰阴性菌引起的感染[4]。

氨基糖苷类抗生素作为静止期杀菌剂通常与繁殖期杀菌剂(青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等)联用[5]，其中与β-内酰胺类抗生素联用具有良好的协同作用，可延长氨基糖苷类抗生素的抗菌后效应，有效治疗铜绿假单胞菌感染[6]。此外，氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类联合使用，可治疗感染性心内膜炎，如草绿色链球菌性、肠球菌性和葡萄球菌性感染心内膜炎。二者联用也可减小氨基糖苷类抗生素的肾毒性[7]。Drgona等[8]提出氨基糖苷类与β-内酰胺类可联合用于治疗急性白血病或骨髓移植患者的发热性神经性中毒。尤其对出现严重脓毒症或败血症性休克的患者，或对高度怀疑有革兰阴性菌感染的患者，应联合治疗。

2 氨基糖苷类抗生素的不良反应

氨基糖苷类抗生素的主要不良反应包括耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用等。耳毒性主要为前庭功能失调(多见于卡那霉素、链霉素、庆大霉素等)，常见有眩晕、恶心、呕吐、平衡障碍等；还有耳蜗神经损害(多见于卡那霉素、阿米卡星)，表现为听力减退，严重时可致耳聋。耳毒性的主要诱发因素是中毒剂量的氨基糖苷类抗生素的使用，但研究显示，氨基糖苷类抗生素致聋的患者中很大一部分是因为其母系发生药物相关的耳聋，使患者遗传了家族中的线粒体DNA突变[9]。李兴启等[10]研究了3种氨基糖苷类抗生素对豚鼠耳蜗和前庭的影响，发现其影响大小依次为庆大霉素＞阿米卡星＞依替米星；王沛英等[11]比较了依替米星和奈替米星对豚鼠的耳毒性，结果二者对听性脑干诱发反应(ABR)阈值无显著影响，但奈替米星对耳蜗和前庭功能影响大于依替米星。李家泰等[12]的研究表明，依替米星的耳毒性发生率为1.9%，低于奈替米星的耳毒性发生率3.9%。依替米星耳毒性主要症状为头晕、眩晕、耳鸣，且发生率较低。

肾毒性是由于药物经肾脏排泄，通过细胞膜吞饮在肾皮质处大量蓄积[13]。临床表现为蛋白尿、管型尿、含红细胞尿、氮质血症、肾小球滤过减少等。肾毒性的强弱和药物的蓄积量呈正相关。虽然氨基糖苷类抗生素的肾毒性是可逆的，停药后患者即可恢复，但药物对肾脏的影响会减缓其经肾的代谢和排泄，从而提高体内药物的含量，加剧药物的肾毒性[14]。Kahlmeter等[15]报道氨基糖苷类抗生素肾毒性发生率依次为庆大霉素＞阿米卡星＞奈替米星。杨宇等[16]在依替米星和阿贝卡星的安全性对照试验中，依替米星未发生肾毒性，阿米卡星出现2例肾损害。唐春兰等[17]在依替米星与奈替米星的下呼吸道细菌感染安全性研究中，依替米星的肾毒性发生率为1.22%，奈替米星为1.89%。由此可见，氨基糖苷类抗生素中奈替米星和依替米星的耳、肾毒性均较低，这可能由于两者的化学结构比较相似。

神经肌肉阻滞是由于氨基糖苷类抗生素会抑制突触前乙酰胆碱释放和突触后Ach受体，阻滞神经肌肉传导功能，最终影响机体正常代谢。临床表现为血压下降、心肌抑制、手足麻木等类似箭毒样作用[18]，这一作用表现较强的是新霉素。而依替米星上市后，较少有学者和临床文献报道此类副作用，一定程度上说明依替米星在此方面具有较高的安全性[19]。其他不良反应有过敏性反应，以皮疹、荨麻疹、药物热等较为常见，严重的可致过敏性休克。部分氨基糖苷类抗生素可能引起肝损伤，表现为食欲不振、恶心呕吐、ALT升高等，少数还会出现黄疸，一旦停药很快可以恢复正常；也可引起多发性周围神经炎，但较为少见[19]。

为更好地发挥此类药物的抗感染疗效，同时又提高用药安全，保证患者用药合理，在临床应用中，应加强对氨基糖苷类抗生素的临床用药监护，延长给药时间间隔(如每日1次给药更具价值[20]，缩短用药疗程(≤7d)，尽可能选择高效低毒的品种，及时进行血药浓度监测以及避免不合理的药物联用[4]。此外，对于危重症患者、老年人、儿童及肾功能不全的患者，需要通过个体化给药以促进合理用药。

3 氨基糖苷类抗生素的研发现状

氨基糖苷类抗生素因其耳、肾毒性等不良反应发生风险，而使得临床应用一度受到限制，抗菌优势逐渐被淡化，研究与开发也进入“低谷”。然而，近年来细菌耐药性的问题日益严重，其中尤以革兰阴性菌耐药问题为甚，临床上对某些耐药菌感染的治疗方法极为有限[21-22]。随着碳青霉烯类药物耐药菌株检出率的快速上升，临床除了对新型抗菌药物充满期待以外，也在对已上市的抗菌药物进行重新评估以求对其能进行更好地合理应用。纵观近年来CHINET的年度报告，不难发现，作为氨基糖苷类抗生素代表的阿米卡星对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的耐药率都非常低，仅高于替加环素和多黏菌素B[23]。由此可见，氨基糖苷类抗生素是非常值得开发研究的一类抗菌药物。以下简要介绍国产创新药物硫酸依替米星和最近上市的plazomicin。

3.1 硫酸依替米星

硫酸依替米星是我国拥有独立自主知识产权的国家一类新药，也是我国制药工业不断谋求创新发展的标志之一。为了支持和鼓励我国自主创新药的开发上市，国家于1987年设立了新药研究基金，在1987—1997年10年间，该基金共资助了382个新药研究项目，仅4项获批国家一类新药，而硫酸依替米星就是其中唯一一项获批国家一类新药的抗感染药物。研究人员通过遗传学途径筛选菌种并利用推理育种的原理，成功获得了庆大霉素C1a的高产菌株；同时，参考类似奈替米星的合成原理，在庆大霉素C1a的2-脱氧链霉胺1-N位上引入一个乙基，得到了一个新化合物1-N-乙基庆大霉素C1a，即硫酸依替米星[24]。依替米星抗菌谱广，对多种病原菌具有较强的杀菌活性及一定的抗耐药性，同时还克服了庆大霉素、阿米卡星等传统氨基糖苷类药物治疗安全系数较低的缺点，现已被广泛应用于各类细菌感染治疗[25]。

杨启文等[26]的研究文献表明，依替米星对克雷伯菌属、ESBLs阴性大肠埃希菌、肠杆菌属、变形菌属保持了较高的活性(敏感率68.9%～100%)，对MSSA(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)、MRCNS(耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)、MSCNS(甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌)的敏感率也较高(85.1%～96.3%)，且对铜绿假单胞菌的敏感率为59.8%。在氨基糖苷类药物中，依替米星的敏感率高于庆大霉素，稍逊于阿米卡星。而体内抗菌疗效方面，陈雪华等[27]组织上海市11所医院共350例进行了依替米星治疗细菌性感染的临床研究，发现其治疗细菌性感染有效率为87.7%，痊愈率为52.7%；其中治疗下呼吸道感染有效率88.3%，痊愈率49.0%；细菌清除率90.1%。再次证明了依替米星的体内抗菌活性均良好。此外，依替米星作为庆大霉素C1a的衍生物，大大克服了庆大霉素、阿米卡星等传统氨基糖苷类药物治疗安全系数较低的缺点，毒、副作用小。Ⅲ期临床试验的总体不良反应发生率为4.33%，其中耳毒性发生率为0.73%，肾毒性发生率为0.37%，均低于大部分氨基糖苷类药物。

经过临床试验和多年临床实践表明，硫酸依替米星抗菌活性强，耐药性低，耳、肾毒性也明显低于其它氨基糖苷类抗生素。该药上市后，随着其有效性和安全性研究的不断深入，临床应用前景广阔[28]。

3.2 Plazomicin

Plazomicin是由Achaogen公司研制的新一代的氨基糖苷类抗生素，是在西索米星的1位和6位分别引入取代基α-羟基-γ-氨基丁酸和羟乙基，能避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶(AME)破坏而失去活性，从而被开发用于治疗MDR革兰阴性菌肠杆菌科细菌导致的严重感染，包括对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌感染[29]。Plazomicin对需氧革兰阴性菌具有广谱活性，包括产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌、耐碳青霉烯的肠杆菌和含氨基糖苷类修饰酶的细菌。其III期临床试验表明，在治疗复杂性尿路感染(cUTIs)时，plazomicin的关键疗效终点不劣于美罗培南[30]。因此，2018年6月，plazomicin被美国FDA批准用于治疗复杂尿路感染[30]。尽管随后Achaogen公司因为商业推广的种种问题最终难以为继而申请破产，但plazomicin良好的抗菌活性和低耐药性，相信广泛应用或进入中国市场指日可待。

4 氨基糖苷类抗生素的市场现状

抗感染药物作为目前我国医药市场中第一大治疗类别，其中全身用抗感染药物是最主要的市场应用。根据PDB药物综合数据库检索，2013年以来我国全身用抗感染药物市场整体增速震荡下降，2018年市场规模已达882亿元，增速为3.0%(图1)；注射用抗感染药作为全身用抗感染药物整体市场最主要的组成部分，其占比已达89%以上，2018年市场规模已达786亿元，增速为3.3%(图2)。由此可见，多年来我国对抗菌药物不合理应用开展的全面的严控监管已显现成效，抗菌药物的临床应用正逐步回归临床的实际应用需求；而抗菌药物的注射剂型因其具有快速分布、起效迅速等显著的治疗优势已被作为临床抗菌药物使用的最主要剂型。

此外，根据PDB药物综合数据库检索，氨基糖苷类药物市场增速波动明显，自2016年起逐渐回升，2018年整体市场规模已达12.4亿元，增速为-0.8%，市场增速波动趋于平稳，近3年来市场规模逐渐稳定(图3)。由此可见，随着临床抗菌药物使用的日趋合理，以及氨基糖苷类抗生素独特的作用机制、抗菌活性与较好的抗耐药表现，使得其在临床应用的地位趋于稳定，已成为临床不可缺少的重要抗菌药物。

图1 2013—2018年全身用抗感染药物整体市场规模(亿元)和增速Fig.1 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of systemic anti-infective drugs from 2013 to 2018

图2 2013—2018年注射用抗感染药物整体市场规模(亿元)和增速Fig.2 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of anti-infective drugs for injection from 2013 to 2018

本研究发现，在数据库检索中，目前临床应用较多的氨基糖苷类抗生素包括了依替米星、异帕米星、阿米卡星、庆大霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素和小诺霉素共10个品种，其中依替米星占比超过90%，占据了绝对的主导地位，异帕米星、阿米卡星和庆大霉素的占比约1%左右。由此可见，依替米星上市10余年来，临床使用地位日益突出，这与其临床疗效与安全性有着密不可分的关系。

5 展望

近10年来，国内外新抗菌药的研发已经进入瓶颈状态，新药上市较少，而细菌耐药尤其是多重耐药(MDR)问题的日趋严重，造成耐药菌感染几近束手无策。在加强抗菌药物管理、细菌耐药控制和杜绝抗菌药物不合理应用的大时代背景下，临床中的治疗手段将更加规范，抗菌药物的滥用现象已将被显著遏制，产品的使用将回归到其临床价值本身。以氨基糖苷类抗生素为代表的一批传统的高敏感性、低耐药率抗菌药物其临床价值正在被重新发掘，这不仅可以持续降低抗菌药物的使用强度，更有利于控制耐药菌的发展。

与此同时，耐药菌的抗菌药物研发已引起各国政府、企业和科学家的广泛关注，重点开发具有全新杀菌机制的能高效杀菌、安全无刺激、不易产生耐药、易分解无残留、对环境友好的新型抗菌制剂。除了结构改造获得新型抗菌药物以外，新剂型、新技术在抗菌药物研发中的应用前景广阔。以氨基糖苷类抗生素为例，雾化吸入抗生素能使气道痰液中的药物浓度达到体外最低抑菌浓度的20～100倍[31]。Mantripragada[32]介绍的一种多室脂质体(depofoam)技术，将庆大霉素、阿米卡星等氨基糖苷类抗生素包在油脂性基质中，经皮下或破损病灶给药，将药物传递至靶向部位，该技术可以有效延长药物的作用时间，降低药物毒性。

图3 2013—2018年氨基糖苷类药物市场规模(亿元)和增速Fig.3 Overall market size (hundred million RMB) and growth rate of aminoglycoside drugs from 2013 to 2018

此外，今年8月美国医疗保险和公共医疗补助服务中心(CMS)公布的2020年度住院患者预支付系统(IPPS)实施方案对院内抗生素用药报销制度做出了重大改变，对新批准上市的抗生素给予了特别支持，以鼓励药企加大抗耐药菌新药研发投入，缓解日益严重的细菌耐药问题。相信这必将进一步激发药品研发机构对新型抗菌药物的研究热情，从而使临床患者更为获益。