高原低氧环境诱导认知功能损害研究现况

吉维忠吴世政

(青海大学高原医学研究中心；青海省人民医院)

高原环境以低氧为最显著特征，低氧环境对人体生理功能有着复杂的影响。近年来，急、慢性低氧暴露对脑健康的影响问题得到学界广泛关注。许多人认为高原低氧环境对脑认知功能的影响不存在特殊性。又有人认为，它已发展为一个独立的学科分支，由此引发出不同的观点和认识。本文就有关问题综述如下。

1 认知功能与低氧环境

认知功能包括记忆力、语言能力、注意力、执行力、空间定向力、思维能力以及行为、情感等多个方面。脑的认知功能目前已经成为前沿热点研究领域。其中，学习和记忆、感觉和行为、注意和判断已经成为认知科学最集中的研究内容，代表了思维的产生、处理、执行的基本过程。认知功能的下降受诸多因素的影响，有研究表明[1-3]，个体在认知、情感和社会性的差异有其生化及基因遗传基础，这些差异会反映在神经活动、认知功能和行为表现上，同时环境因素也会影响认知功能。环境和遗传如何交互作用、如何共同决定大脑的活动模式和心理过程已经成为认知科学领域的重大科学问题。高原环境以缺氧为主要特征，急、慢性低氧环境对认知功能的影响各方说法不一，低氧环境如何影响大脑的活动模式目前仍未知。

2 高原低氧对认知功能的影响

2.1 急性高原低氧暴露对认知功能的影响

2.2 急性高原低氧诱导认知损害的机制

高原环境的最显著特征是低氧，海拔高度与低氧程度成正相关，急性暴露于低氧环境后，由于氧分压下降致线粒体损伤、Ca2+超载，触发脑细胞凋亡，这可能是急性低氧暴露认知损伤的原因之一，有学者曾观察急性低氧环境下大鼠脑组织形态变化，发现海马神经元形态改变明显，并出现大量皱缩细胞，甚至存在凋亡现象[12]。但是缺氧如何导致细胞凋亡的分子机制仍未阐明。另外，高原低氧环境使体内氧自由基增加、氧化应激反应增强。炎症和氧化应激解释了低氧损伤后大脑功能异常的一些病理生理机制。神经炎症在炎症细胞因子的作用下，通过膜受体和核活化因子激活小胶质细胞，从而触发神经元损伤，同时影响神经元的可塑性，改变长期电位的形成和维持，导致海马依赖记忆的损伤。这种机制可能为防治急性低氧诱导的认知损害提供一些治疗靶点[13]。高原低氧暴露后兴奋性氨基酸的增加可能也与认知损害有关，曾有研究发现[14]，经双侧颈动脉夹闭致大鼠脑缺血缺氧60 min，可导致认知功能进行性下降；进一步对海马代谢的分析显示，谷氨酸、天门冬氨酸和γ-氨基丁酸释放增加，提示兴奋性氨基酸的大量释放是急性低氧暴露诱导认知功能损害的可能机制之一。另外，急性低氧条件下，机体可能对脑血管反应失去代偿能力，从而出现脑水肿，进一步造成认知功能损伤。而急进高原后产生的睡眠紊乱、头痛头晕、焦虑抑郁等不适症状，可能与急性低氧环境暴露产生的一过性认知损害相关[15]。

2.3 慢性高原低氧暴露对认知功能的影响

目前对于长期慢性低氧对认知功能的影响研究相对较少，美国研究人员对暴露于海拔4 300 m低氧环境30天的士兵射击成绩进行比对，较平原明显下降[16、17]，其发生机理不明。Ma[18]等对长期暴露人群进行事件相关电位评测发现，长期低氧环境影响人的注意力及冲突控制能力。Hogan等[19]发现不同海拔(500、2500、3700m)世居人群中的中、高海拔不同年龄阶层认知过程反应速度、脑血流速度均有明显下降，Hota[20]等发现，高海拔地区停留时间较长的人群中轻度认知功能障碍(MCI)的患病率上升，且与导致阿尔兹海默病的MCI在神经生理上有差别。但另外一项研究[21]发现，在海拔2 260 m处居住7个月认知功能没有明显变化，提示中度海拔低氧环境不会对认知功能产生影响，造成两项研究结果矛盾的原因在于海拔高度的不一致及暴露时间的不同。Yan等[22]对28名高海拔地区常住人口(居住时间>18年)的认知功能研究发现，高海拔受试者反应时间较长，行为表现的反应准确度较低。目前针对慢性低氧暴露引起认知损害的最低海拔高度及相关暴露时间的研究相对较少，且结果不一致。一般认为，慢性高原低氧暴露认知损害主要以认知反应时间延迟、注意力下降、执行力和工作记忆减退为主，这与夜间呼吸暂停所致的慢性低氧认知损害范围一致[23]。且损害程度与海拔高度、暴露时间成正相关。需要注意的是，工作记忆的评价方法可能对认知损害结果产生一定影响[24]。

2.4 慢性高原低氧诱导认知损害的机制

目前对慢性低氧导致认知功能损害的机制仍不明确，长期的高原低氧环境使高耗氧量的脑组织始终处于缺氧状态，进而诱发神经元损伤。Revah等[25]研究发现，暴露于缺氧或缺血后不久，神经元会出现兴奋性和抑制性突触递质释放增强现象，尤其是谷氨酸门控通道的激活，随后皮质组织中的神经元会经历大量缺氧去极化(anoxic depolarization，AD)，引起大脑超兴奋性和神经元损伤，甚至神经元死亡，缺氧时间越长，神经元损伤越明显。长期低氧产生的氧化应激诱导神经元损伤可能也是慢性低氧暴露认知损害的主要原因之一。有学者研究发现[26]，低氧状态下缺氧诱导因子(HIF-1α)及NO等因子明显增加，从而产生过氧化物等细胞毒性代谢物损伤脑细胞，同时发现，抗氧化剂乙酰左旋肉碱能够改善大鼠低氧后的记忆损伤，间接证明了氧化应激在认知损伤中的作用。另外，长期低氧诱导 HIF-1α活性增强，同时激活CAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)，CREB是主要参与学习过程及神经元可塑性调控过程的转录因子，能够抑制脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达，从而导致神经元损伤，影响认知功能[27]。

3 高原低氧诱导认知损害的结构和代谢基础

低氧环境对认知功能的影响一定程度上能够反映在脑组织结构及脑氧代谢变化方面。近年来，功能性磁共振成像(Functional magnetic resonance imaging，fMRI)广泛应用于认知神经科学研究[28]。DI等[29]的一项核磁共振(MRI)对比研究发现，高海拔世居人群的大脑皮质双侧前额叶区和双侧岛叶区灰质密度显著降低。Zatorre等[30]认为，慢性缺氧状态下脑灰质体积减小，可能与缺氧状态下脑组织厌氧代谢副产物有关。脑组织对缺氧极其敏感，长期的全身慢性低氧影响神经元的功能和代谢，且对神经元的损伤可能不可逆。一项对模拟慢性低氧大鼠脑微血管的研究发现[31]，大鼠海马区毛细血管密度减低，且恢复至常氧状态后该区微血管密度未恢复到正常水平。不同脑区对缺氧的敏感性有差异[32]，但神经元慢性缺氧敏感性差异的病理生理机制仍未阐明。一项基于高原移居人群的研究发现[33]，高原移居人群额下回、额中回、小脑等部位语音工作记忆相关反应强度与海平面人群相比显著降低。以上研究提示慢性低氧环境可能导致工作记忆相关脑区功能性改变。Chen J等[34]用fMRI研究比较高原移居人群静息态脑功能变化，局部一致性(ReHo)分析显示，高原移居人群右下侧感觉运动皮层ReHo显著增高，且变化值与记忆搜索任务反应时间具有相关性。且发现双侧视觉皮质信号显著增强，并与受试者血红蛋白浓度具有相关性，提示慢性低氧暴露会对脑自发性神经活动同步性与连接度产生影响，这可能是认知功能改变的脑功能基础。Chen X等[35]通过fMRI研究发现，慢性低氧暴露可能会引起内囊等区域的神经元病理性改变及左侧壳核区域灰质体积减小，提示慢性低氧环境可能使大脑神经元发生不可逆损伤，从而引起脑结构的改变。曾有研究用MRI检测攀登珠峰运动员的脑损伤情况，并用 MRS测定脑组织代谢率，结果显示多数存在皮质萎缩，但未发现脑组织代谢率有变化。一项基于动物实验的研究发现[36]，在低氧暴露初期，MRS没有检测到大鼠脑代谢率的变化，但随着暴露时间的延长，大鼠脑组织出现了肌醇、胆碱等化学物质代谢水平的改变。Vestergaard等[37]用MRS方法评价了低氧暴露后脑代谢率的改变，当受试者吸入10%氧气60 min后，脑血流量增加约15%，脑代谢率增加约8.5%，脑内乳酸浓度增加约180%，提示急性低氧暴露后大脑代谢率增加，同时神经活动受到影响。另外，缺氧导致脑氧代谢不足时，脑内氨基酸及细胞能量代谢紊乱[38，39]，这也可能是认知功能变化的代谢基础。

4 结语

综上所述，高原低氧环境诱导认知功能损害研究是环境诱导认知功能损害研究的重要组成部分。目前，学界对低氧认知损害持有不同意见，尽管功能核磁共振已经成为低氧与脑认知研究的主要手段[40]，但低氧环境损害认知功能的机制仍未明了，低氧对脑代谢及结构影响的关键环节仍未阐明，这将是未来进一步研究的方向。相信随着认知神经科学的发展，低氧环境与认知损害的关系及相关机制将得到进一步阐明，从而为低氧认知损害防治提供新的方法和思路。