右美托咪定对高原脱适应藏族患者血流动力学的影响※

尚凯茜，夏宗敬&，罗朝志，张勇群，李庭玉，叶晓莉

[1.西藏自治区人民政府驻成都办事处医院(四川大学华西医院西藏成办分院)麻醉科，成都 四川 610041；2.四川大学华西医院麻醉科，成都 四川 610041；3.西藏自治区人民政府驻成都办事处医院(四川大学华西医院西藏成办分院)分子医学实验室，成都 四川 610041]

处于高原脱适应期(Plateau de-adaptation)的人群主要有呼吸循环系统的改变，心动过缓和血压波动是其显著表现，尤以到平原后两周内症状最明显[1]。右美托咪定(dexmedetomidine)是高选择性α2肾上腺素受体激动药，作为辅助药用于全身麻醉同时具有镇静镇痛、无呼吸抑制、保护脑组织和减少术后谵妄等优势[2，3]，但右美托咪定最大的副反应是对血流动力学的影响，表现为心动过缓和低血压[4]，现有研究已证实右美托咪定具有良好的安全性，但选取对象均为平原人群[5，6]。目前国内外尚无任何右美托咪定用于高原脱适应期的应用研究。本研究拟评估右美托咪定用于高原脱适应期藏族患者全身麻醉时对血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究采用前瞻、盲法、随机、安慰剂平行对照法，病例来自四川大学华西医院西藏成办分院(位于平原)于2017年11月～2019年2月择期全麻行腹部手术且手术时间为2 h以上者。试验得到医院伦理委员会批准(审批编号：2017科研第50号)，并获得病人及家属的知情同意。纳入标准：①世居西藏高原地区(三代以上，居住海拔≥3000m)的藏族患者，入平原时间≤2周，此次入平原前未离开原居地；②年龄18～65周岁；③ASA分级为Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①严重肝肾功能不全，肝功能child分级为C级和/或肌酐清除率<30 mL/min；②房室传导阻滞；③高血压病2级及以上；④术前血红蛋白(HGB)≤70 g/L和/或≥180 g/L；⑤异常麻醉手术史(既往存在麻醉药物过敏、恶性高热、困难气道等)；⑥精神病史；⑦妊娠期妇女。纳入病例由第一组研究人员采用随机数字表法随机分为两组：右美托咪定组(D)和生理盐水组(C)。D组：用右美托咪定200 μg(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号171102bp，2mL 200μg)与0.9%氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司，批号B17120906，500mL 4.5g)48 mL配置(50mL，4μg/mL)；C组：0.9%氯化钠注射液50 mL。药物由第一组研究人员配置并统一标签，观察记录及执行麻醉管理的第二组研究人员与患者不知情，术后随访的第三组研究人员对分组情况及术中情况不知情。

1.2 研究方法

1.2.1 麻醉方法

D、C组患者均无术前用药。入手术室后行桡动脉穿刺置管监测动脉血压，安置脑电双频指数(bispectral index，BIS)仪监测麻醉深度、肌松监测仪监测肌松。记录入室泵药前(T0)基础生命体征：HR、SBP、DBP、SpO2、RR和BIS。麻醉诱导前静脉泵注负荷剂量右美托咪定1 μg/kg(D组)及等容量生理盐水(C组)，记录泵注10 min后(T1)生命体征和BIS。全麻诱导：泵注丙泊酚[20mg/(kg·h)。四川国瑞药业有限责任公司，批号1711293，20mL0.2g]，当BIS降至60时给予舒芬太尼(宜昌人福药业，批号1170306，1mL 50μg，0.5μg/kg)、顺式阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号171108AK，10mg，0.2mg/kg)，当BIS降至40～55时停止泵入丙泊酚，肌松起效后行气管插管，记录插管前(T2)生命体征和BIS，插管成功后接麻醉机行机控通气(容量控制)，记录插管后(T3)生命体征。术中单凭吸入七氟烷(上海恒瑞医药股份有限公司，批号17112131，120mL)维持MAC 于0.8～1.3，吸入麻醉深度达到1.3 MAC后5 min血压仍高于基础值的20%时，静脉注射舒芬太尼(0.1μg/kg)1次，必要时重复1次，仍无效时静脉注射尼卡地平(安斯泰来制药有限公司，批号S007Y01，2mL 2mg，0.2mg/次)；术中根据肌松监测结果追加顺式阿曲库铵维持肌松，手术结束前30 min停止给予肌松药物，手术结束时停止七氟烷吸入。麻醉诱导及维持过程中D组泵注右美托咪定0.3 μg/(kg·h)，C组泵注同等剂量生理盐水，手术结束前30 min停止。记录手术切皮(T4)、拔管前(T5)及拔管后1 min(T6)生命体征。HR<45次/min时静脉注射阿托品(遂成药业股份有限公司，批号51707111，1mL 0.5mg，0.5mg/次)，HR>100次/min时静注艾司洛尔(齐鲁制药有限公司，批号7G0202C0，10mL 0.1g，0.02mg/次)；SBP<80 mmHg时静注麻黄碱(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号170401-2，1mL 30mg，6mg/次)。以上药物必要时追加一次。术后统一采用静脉镇痛泵自控镇痛(Visual Analogue Scale/Score，VAS；3分以下)。

1.2.2 主要观察指标

比较D、C组患者显著心动过缓(HR<45次/min)与低血压(SBP<80mmHg)的发生率；比较上述各时间点心率、血压的变化。比较拔管时间(自停止吸入七氟烷到拔出气管导管时间，拔管标准：自主呼吸时潮气量>7mL/kg，呼气末二氧化碳分压<50mmHg)、清醒时间(自停止吸入七氟烷到呼唤病人姓名可睁眼)及术中不良事件。

1.2.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况比较

共纳入病例100例，两组各50例，其中C组1例患者因术中大出血死亡退出研究，1例患者因严重心动过缓(HR<40次/min)退出研究；D组3例患者因严重心动过缓退出研究。最终C组完成有效病例48例，D组47例。其中C组男性23例，女性25例；D组男性24例，女性23例，差异无统计学意义(χ2=0.094、P=0.759)。C组ASA分级Ⅰ级14例，Ⅱ级34例；D组ASA分级Ⅰ级13例，Ⅱ级34例，差异无统计学意义(χ2=0.027、P=0.871)。术前心电图C组窦性心动过缓26例；D组28例，两组比较差异无统计学意义(54.17% VS 59.57%，χ2=0.283、P=0.595)。详细数据见表1。

Table 1 General information of both

2.2 血流动力学比较

D组显著心动过缓及低血压发生率均较C组高(P<0.05)。详细数据见表2。

表2显著心动过缓与低血压发生率

Table 2 Incidence of Significant bradycardia and hypotension

两组病例入室(T0)生命体征及BIS比较无统计学差异(P>0.05)，负荷剂量泵注后(T1)D组BIS、HR、SBP、DBP、RR均低于C组(P<0.05)，SPO2无统计学差异(P>0.05)(表3)。插管前后(T2、T3)D组HR、BP均低于C组(P<0.05)；手术切皮(T4)D组HR低于C组(P<0.05)，BP无统计学差异(P>0.05)；拔管前后(T5、T6)两组HR、BP比较无统计学差异(P>0.05)。

Table 3 Vital signs and BIS of both groups before and after loading

2.3 其他情况比较

两组麻醉时间、手术时间、出血量、输液量和尿量比较无统计学差异(P>0.05)，拔管时间和清醒时间无统计学差异(P>0.05)(表4)。均未出现严重并发症与不良反应，24 h肝肾功能比较差异无统计学意义(P>0.05)。

Table 4 Intraoperative conditions， recovery time and extubation

3 讨论

机体在高海拔缺氧环境下通过神经、体液、内分泌等多途径对心血管系统进行调控[7]，为保证有效氧供与心输出量以升高血压、升高肺动脉压、增多红细胞等方式代偿[8]。世居高原者初入平原机体在高原建立的上述平衡受到冲击和破坏，由此产生一系列生理反应与临床表现称高原脱适应，心血管系统受影响较大，表现为心率显著下降、心室射血时间延长、心输出量增加等，其中窦性心动过缓可达59.4%以上，而这一改变在入平原两周内最明显[9，10]。近年来右美托咪定的更多优势逐渐被研究发现，包括作为围术期多模式镇痛的一部分减少阿片类药物的用量[11，12]，减少炎症介质和神经内分泌激素的释放维持颅内稳态起脑保护作用等[13，14]。但其外周血管收缩和交感神经特性引起的血流动力学效应可能对心率显著下降的高原脱适应期藏族患者产生循环影响。

本研究机构常年接收到内地就医的高原藏族患者，由于客观原因大多数患者就医时间短，尚未度过高原脱适应期即接受手术，本研究纳入的正是入平原时间≤2周的世居藏族患者。最终纳入的95例病例术前心电图对比无差异，平均心率小于60次/分(57.91±7 vs 58.02±7)，D组窦性心动过缓占59.57%，C组窦性心动过缓占54.17%，与以往的调查结果类似[10]。

本研究结果表明，研究组在用药后、插管前后、手术切皮时心率明显低于对照组，研究组的血压在用药前后和插管前后也显著低于对照组，右美托咪定降低了插管和手术切皮创伤中的应激反应，与其他研究结果一致[15-17]。试验组使用右美托咪定后显著心动过缓的发生率明显高于对照组。有研究报告称一般人群使用右美托咪定有高达42%的心动过缓发生率[4]，Klinger等在一项15 656例非心脏手术的回顾性研究中发现，使用右美托咪定的患者比其他患者接受更多的去氧肾上腺素或阿托品(23% vs 15%，P<0.0001)[18]。但高原脱适应期的人群基础心率有高达50%以上者心动过缓，因此本研究比较的是用药后显著心动过缓(HR≤45次/min)的发生率，结果是使用右美托咪定后显著心动过缓发生率达到21.3%，虽未导致血流动力学紊乱，但需要严密监护并及时使用小剂量阿托品处理。表明右美托咪定用于基础心率较低的高原人群确实增加了显著心动过缓的发生率，虽然使用小剂量的药物能逆转，但应慎用于初到平原的高原脱适应期的患者，使用时更应注意基础心率，使用过程中严密监测心电图，及时使用提升心率的药物，以防出现极度心动过缓或诱发传导阻滞危及生命。

本研究右美托咪定组低血压的发生率高于对照组，经麻黄碱治疗后纠正。值得注意的是，世居高原人群由于长期缺氧导致血管弹性降低，对血压的调控性更差，同时缺氧导致血液粘稠度增高，若长时间低血压或血压波动过大可致术中更易出现心脑血管意外[19]。因此高原脱适应期的患者在使用右美托咪定时应严密、动态监测血流动力学变化，禁忌快速给药，常规备齐调节血压的药物，缩短低血压时间。

与对照组比较，右美托咪定组使用负荷剂量后BIS明显下降，镇静程度加深，右美托咪定用于高原脱适应期的藏族患者同样具有较强的辅助作用。同时，不会延长拔管时间和清醒时间，亦不会影响术后肝肾功能，与一般人群的研究结果相似[4，20]。

本研究基于高原脱适应期人群的特殊生理特征及右美托咪定的药理特点，是目前已知的全球首个聚焦右美托咪定用于高原脱适应期的临床研究。但本研究为单中心研究，缺乏同条件下平原患者病例的对照研究，存在一定局限性，但对处于高原脱适应期的藏族患者全麻期间使用右美托咪定的用药安全仍具指导意义。较少接收高原患者的平原医院可能对高原脱适应期间的生理变化及麻醉用药缺乏经验，本研究或许会提供一点指导意见，期待更多高原脱适应期的临床研究来完善这一研究。

综上所述，右美托咪定辅助用于高原脱适应期藏族患者全身麻醉时会增加显著心动过缓和低血压的发生率，虽然使用小剂量提升心率和血压的药物后可逆，但右美托咪定仍应慎用于高原脱适应期的藏族患者。