卵巢肿瘤剥除术在早期卵巢未成熟畸胎瘤中的应用探讨

金 璐 段振玲 程大佩 马 敬 陶艳萍

卵巢恶性生殖细胞肿瘤(malignant ovarian germ cell tumors，MOGCTs)是一类发生率相对较低的卵巢恶性肿瘤，随着对联合化疗方案的应用，MOGCTs患者的生存率得到了极大提高，在大部分患者可获得长期存活的同时，如何最大限度地保留生育和内分泌功能越来越受到临床医生的重视，保留生育功能的保守性手术成为了MOGCTs手术治疗的新模式。2016NCCN卵巢癌临床实践指南中明确提出：对有生育要求的任何期别MOGCTs患者均可考虑保留生育功能。保留生育功能手术的基本范围为单侧附件切除，但需进行全面分期手术以排除更晚期疾病，明确的儿童或青春期早期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结[1，2]。

虽然指南对MOGCTs患者行保留生育功能的全面分期手术已达成共识，但考虑到发病人群年龄普遍偏低，大部分患者对生育功能有需求，且该肿瘤能通过化疗获得比较理想的生存率，因此如何在保障治愈率的前提下缩小手术范围、减少手术创伤，以获得更高的术后妊娠率，是目前大家关注的重点。

由于初次手术时冷冻报告与最终病理结果不一致，部分MOGCTs患者初次手术仅行卵巢肿瘤剥除术，并且分期不充分。卵巢肿瘤剥除术能否应用于MOGCTs的治疗，目前争议颇大，尚无统一的认识。当前关于卵巢肿瘤剥除术在MOGCTs中应用的文献报道非常少。未成熟性畸胎瘤是第二大常见的MOGCTs，本研究将对笔者医院收治的未成熟畸胎瘤病例进行回顾性分析，整理仅行卵巢肿瘤剥除术患者的临床和随访资料，探讨卵巢肿瘤剥除术在保留生育功能手术中的应用价值。

对象与方法

1.研究对象: 收集2004年1月～2017年2月昆明医科大学第一附属医院收治的行卵巢肿瘤剥除术的未成熟畸胎瘤患者19例，对其临床病历资料进行整理。所有患者初次手术均行患侧卵巢肿瘤剥除术，术后经笔者医院病理诊断证实为卵巢恶性生殖细胞肿瘤。

2.研究方法：查阅病历资料，详细记录患者基本情况、临床表现、术前辅助检查、病理类型、手术情况、治疗经过、二次手术情况等。根据FIGO 2014年卵巢癌手术分期标准，结合术中探查情况及辅助检查行临床分期。采用电话和门诊的形式对患者进行随访，随访起点为手术日期，终点为患者死亡，生存患者随访至2018年7月31日。随访内容包括：①妇科检查、腹盆部B超、胸片、肿瘤标志物及性激素6项；②生存、月经及生育情况。

结 果

1.一般情况：19例行卵巢肿瘤剔除术的MOGCTs患者中，手术年龄最小15岁，最大40岁，患者中位年龄为26.5岁，其中，≤35岁者16例(84.2%)，>35岁者3例(15.8%)。除1例未成熟性畸胎瘤患者既往曾因双侧卵巢成熟性畸胎瘤行双侧卵巢肿瘤剥除术外，其余患者均无卵巢手术史。既往身体健康，无恶性肿瘤家族史。已婚有生育史者5例(26.3%)，其余14例(73.7%)患者均未生育。

2.临床表现：患者的临床表现主要有腹胀、腹痛、腹部包块、急腹症。慢性腹痛或腹胀者5例，腹部包块者(自觉或体检发现)13例，急腹症1例。

3.检查结果：(1)B超检查：所有患者术前均行B超检查，肿瘤直径≤10cm者15例，>10cm者4例；单侧13例，双侧6例；囊实性包块者18例，囊性包块者1例。(2)肿瘤标志物：所有患者术前均检测血清肿瘤标志物，4例未成熟性畸胎瘤CA125升高，8例未成熟性畸胎瘤CA199升高，2例AFP升高。(3)病理类型及临床分期：19例未成熟性畸胎瘤G1者16例,G2者2例,G3者1例，其中14例(73.7%)患者术中冷冻病理提示良性，而术后病检证实为未成熟性畸胎瘤；3例未成熟性畸胎瘤患者冷冻提示局部恶性待排；两例未成熟性畸胎瘤冷冻提示恶性生殖细胞肿瘤。所有未成熟畸胎瘤均位于单侧卵巢，但6例未成熟性畸胎瘤合并对侧卵巢成熟性畸胎瘤。所有患者临床分期均为Ⅰ期：Ⅰa期15例(78.9%)，Ⅰc期4例(21.1%)，其中3例未成熟性畸胎瘤因手术导致包块破裂分为Ⅰc1期，1例未成熟性畸胎瘤因卵巢表面有肿瘤而分为Ⅰc2期。分期采用FIGO 2014年卵巢癌手术分期标准，未行全面分期手术的病例根据上述标准，结合术中探查情况及辅助检查行临床分期。

4.手术方式及术后治疗情况：19例患者中17例(89.5%)行腹腔镜手术，卵巢肿瘤剥除后装入标本袋取出。2例(10.5%)行开腹手术。13例行单侧卵巢肿瘤剥除术的病例中，1例未成熟型畸胎瘤患者因大网膜与肿瘤粘连而行大网膜部分切除术(病检证实大网膜无肿瘤转移)；6例合并对侧卵巢成熟性畸胎瘤的患者，5例行双侧卵巢肿瘤剥除术，1例因对侧卵巢肿瘤蒂扭转行对侧附件切除术。

术后1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤患者行二次手术(患侧附件切除术)，病检提示剩余卵巢及输卵管未见明显异常。3例患者(Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤2例、Ⅰa期G3未成熟性畸胎瘤1例)术后行辅助化疗，方案主要为BEP，3～5个疗程，其中1例患者在首次化疗前2周给予GnRHa皮下注射保护卵巢功能，以后每28天1次，至化疗结束。14例(11例Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤、3例Ⅰc1期G1未成熟性畸胎瘤)选择严密随访监测。1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤患者未遵医嘱返院化疗。

5.随访情况：随访时间为18～86个月，中位随访期为45.8个月，随访结束，19例患者无病例失访。行补充手术(患侧附件切除术)的1例Ⅰa期G2未成熟型畸胎瘤患者，虽然术后病检证实剩余卵巢组织和输卵管未见肿瘤迹象，但仍在二次手术后4个月出现肿瘤证据，经肿瘤细胞减灭术及BEP方案化疗8个疗程后，临床评估达到CR，至今无瘤生存已达53个月。1例未遵医嘱返院化疗的Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤患者，初次术后3个月后因癌性腹水再次入院，予BEP方案化疗1个疗程后，行二次肿瘤细胞减灭术，病检示未成熟性畸胎瘤、G2，手术病理分期为Ⅲc期，术后患者因个人经济原因拒绝进一步治疗，于二次手术后5个月死亡。余无复发、未控及死亡病例。

5例化疗患者在化疗期间闭经，化疗结束后1～3个月均恢复正常月经。随访时对这5例患者行性激素6项测定，评价卵巢功能，结果未见异常。4例有生育计划的患者自然妊娠3次，其中3例G1未成熟性畸胎瘤患者分别于术后5、17、20个月自然受孕，经阴道足月分娩3例健康新生儿，详见表1。

表1 19例未成熟畸胎瘤卵巢肿瘤剥除术患者的临床资料

*化疗期间给予GnRHa保护卵巢功能

讨 论

卵巢恶性生殖细胞肿瘤(MOGCTs)是一类相对少见的肿瘤，主要发生于10～30岁的年轻女性，尽管MOGCTs的发生率较其他卵巢恶性肿瘤低，但与其他卵巢癌一样，其恶性程度很高，以往的治疗为了保全患者生命，手术在切除患侧卵巢的同时往往会切除健侧卵巢及子宫，这使得这部分年轻患者彻底失去了生育和女性内分泌功能，远期的生存质量明显下降。BEP方案的出现使得MOGCTs的治愈率大大提高，相对于其他卵巢癌，MOGCTs的手术方式变得越来越保守。

未成熟性畸胎瘤是第二大常见的MOGCTs，组织学上，未成熟性畸胎瘤由数目不等的未成熟胚胎性组织构成，多为神经外胚层组织和原始神经管。组织学分级是影响未成熟性畸胎瘤患者预后的重要因素，新版组织学分类标准沿用3级分类，但临床上常将未成熟性畸胎瘤分为低级别(Ⅰ级)和高级别(Ⅱ级和Ⅲ级)[3]。

本研究回顾分析了19例行卵巢肿瘤剥除术的未成熟畸胎瘤患者，对初次手术仅行肿瘤剥除的可能原因分析如下：(1)术中冷冻病理结果为良性，而术后病理检查为恶性。因为卵巢病变的复杂性、诊断时间以及取材数目有限，冷冻病理在卵巢肿瘤中诊断的准确性有限，因此部分卵巢恶性肿瘤患者常在术中被判别作良性肿瘤，这是所有妇科医生都面临的一个棘手问题。本研究中有14例(73.7%)患者术中冷冻病理提示良性，3例报告局部恶性待排。Mario等[4]和李晓燕等[5]的报道中，分别纳入了8例和21例MOGCTs，所有患者在最初的冷冻检查中均被诊断为良性肿瘤，因而仅行了卵巢肿瘤剥除术。由此可见，术中冷冻的“误判”是初次手术中未行进一步处理的主要原因。(2)合并对侧卵巢良性肿瘤或者卵巢肿瘤蒂扭转，既往有卵巢手术史，考虑到术后残存卵巢组织太少发生卵巢衰竭可能，影响术后生育。有10%～15% MOGCTs患者对侧卵巢合并有成熟性畸胎瘤[6]。本研究有6例未成熟性畸胎瘤患者合并对侧卵巢成熟性畸胎瘤，占总病例数的31.6%，其中1例因对侧肿瘤蒂扭转不得不行对侧附件切除术，1例未成熟性畸胎瘤患者既往有双侧卵巢成熟性畸胎瘤剥除术史，14例(73.7%)患者术前均未生育。若切除一侧附件后，今后肿瘤复发或再发生其他卵巢疾病，患者无法承受再次手术将对卵巢功能造成的打击，故仅患侧行了肿瘤剥除。(3)患者发病年龄小，且该类肿瘤有高效的化疗方案，尝试通过辅助化疗补充治疗。在本研究随访的患者中，有2例年龄分别为22岁和26岁的未成熟性畸胎瘤术中冷冻明确报告为恶性生殖细胞肿瘤，但是患者较年轻且未生育，与家属交代病情后，经综合考虑决定行术后化疗补充治疗。除1例G2未成熟性畸胎瘤因未遵医嘱返院化疗，最终病情进展死亡外，另外2例患者术后行BEP方案化疗4个疗程后，均达到了CR，经过28、61个月的严密随访，无肿瘤复发迹象。

有关这一部分特殊患者的文献报道很有限，对于后续治疗方式的选择尚未达成统一认识，目前有以下3种选择：①再分期手术；②辅助化疗；③严密随访。全面分期手术借鉴了上皮性卵巢癌的治疗经验，手术创伤大、并发症多，对于早期有生育要求的MOGCTs患者来说，全面分期手术的价值尚存在许多争议。有研究认为，对于肿瘤明显局限于卵巢的早期MOGCTs，全面分期手术的价值仅限于明确分期，对患者的预后无明显改善[7]。该研究分析102例早期MOGCTs患者，其中23例进行全面分期手术，有1例分期上升至Ⅲc期；19例行不完全分期手术，60例未行任何分期处理，发现对于早期MOGCTs省略全面分期手术对患者无病生存无不良影响。在本研究中19例早期未成熟畸胎瘤患者均未行全面分期手术，随访18～86个月预后良好。Mario等[4]对8例行卵巢肿瘤剥除术的未成熟性畸胎瘤(G1者3例、G2者4例、G3者1例)进行了回顾性分析，术后除2例G1和1例G2患者外，均行了辅助化疗，方案主要是BEP，经过近4.7年的中位随访期，所有病例均无复发，3例患者成功分娩了7个健康婴儿。Mangili等[8]研究中74例接受了保守性手术患者中，5例(4例未成熟性畸胎瘤，1例无性细胞瘤)仅行了卵巢肿瘤剥除术，术后1例未成熟性畸胎瘤和1例无性细胞瘤患者行BEP方案化疗，其余3例严密随访，无病例复发。李晓燕等[5]也对21例初次手术为卵巢肿瘤剥除术的MOGCTs病例进行了分析，术后除3例(未成熟性畸胎瘤G12例，G1～G21例)患者外, 其余19例均行了化疗，中位随访期为52个月，随访期间除1例恶性混合性生殖细胞肿瘤术后8个月复发外，其余均未复发，2例患者术后成功妊娠。上述几项研究中，34例患者术后均未行再分期手术，26例行辅助化疗，8例选择严密监测，预后均比较理想。

术后1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤患者行了二次手术(患侧附件切除术)，病检提示剩余卵巢及输卵管未见明显异常。3例患者(Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤2例、Ⅰa期G3未成熟性畸胎瘤1例)术后行辅助化疗，方案主要为BEP，疗程数为3～5个疗程，其中1例患者在首次化疗前2周给予GnRHa皮下注射保护卵巢功能，以后每28天1次，至化疗结束。15例(11例Ⅰa期G1未成熟性畸胎瘤、1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤、3例Ⅰc1期G1未成熟性畸胎瘤)选择严密随访监测。1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤畸胎瘤患者未遵医嘱返院化疗。

本研究19例患者中术后治疗方式如下：1例Ⅰa期G2未成熟性畸胎瘤经术后病理确诊后，选择二次手术治疗，行患侧附件切除术，但术中未行全面分期，二次术后4个月再次出现肿瘤临床证据，行肿瘤细胞减灭术及8个疗程BEP方案化疗后，临床评估达到CR，经过53个月的随访期，无肿瘤复发证据；3例患者术后行BEP方案辅助化疗，无未控、复发及死亡；1例Ⅰc2期G2未成熟性畸胎瘤术后未遵医嘱返院化疗，术后3个月病情进展死亡；15例选择严密随访的患者，经过46.3个月的中位随访期，均达到了无病生存，随访结果令人满意。4例患者自然妊娠4次，分娩足月新生儿4例。本研究结果表明，临床分期明显为早期的未成熟畸胎瘤患者，行卵巢肿瘤剥除术和必要的辅助化疗是安全的。

近期一项MOGCTs国际协作组的汇总分析表明，高组织级别(G2/G3)是未成熟性畸胎瘤最重要的复发危险因素，而对于低级别(G1)患者，无论分期如何，单独行手术已足够。本研究19例Ⅰ期未成熟性畸胎瘤患者，有3例为高级别(G2者2例、G3者1例)，1例补充行附件切除术的患者二次术后病情进展，1例未遵医嘱返院化疗的患者死于病情进展，仅1例术后行4个疗程BEP方案的病例获得CR。而16例G1患者，除2例行化疗外，其余患者均选择严密随访，无病例复发或死亡。由此可见对于高级别的未成熟性畸胎瘤，卵巢肿瘤剥除术后不给予后续处理，发生病情进展的风险较高，行BEP方案化疗可能对改善预后有帮助。