术腔置入脱细胞异体真皮基质预防腮腺术后Frey综合征*

来佑青 王 丽 刘仲奇 闫 燕 李丽娟 杜 晨 李 涛 曾 进

(北京大学第三医院耳鼻咽喉科，北京 100191)

Frey综合征又称味觉性出汗综合征，或耳颞神经综合征，1923年由波兰女医生Lujia Frey首先提出并描述,主要表现为当有味觉刺激存在并伴有咀嚼运动时患侧颞部或颊部皮肤出现潮红及出汗，给患者的生活及工作带来困扰，然而对于Frey综合征的治疗尚无简单有效、完全成功的方法[1]。目前，大多数学者认同迷走神经再生学说为Frey综合征发生的主要机制[2]，因此，通过隔绝神经、防止神经错位生长来预防Frey综合征的发生尤为重要。近年来，术腔置入脱细胞异体真皮基质(acellular dermal matrix, ADM)已成为减少腮腺术后Frey综合征发生应用较多的方法[3]。本研究通过比较腮腺手术中ADM置入与否对患者术后Frey综合征发生的影响，旨在评估ADM对预防Frey综合征的临床效果。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月～2018年3月我科89例因发现腮腺区肿物就诊。44例同意术腔置入ADM为实验组，45例不同意术腔置入ADM为对照组。2组一般资料比较见表1。

病例选择标准：腮腺良性肿瘤、恶性肿瘤、炎症等导致的腮腺区“肿物”需行手术治疗或明确病变性质，除外既往腮腺手术史、术前面瘫及术侧面部外伤史。

表1 2组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 材料 ADM(北京桀亚莱福生物技术有限责任公司，国械注准20153460864)为乳白色、有弹性、质地柔软的组织工程材料，厚度约0.6 mm，规格3 cm×4 cm或4 cm×5 cm大小。在充分告知的情况下，根据患者意愿决定术中是否置入ADM，同时患者签署材料使用同意书。

1.2.2 手术方法 全身麻醉。采用耳前“S”形切口。沿腮腺筋膜表面分离皮瓣，充分暴露腮腺，解剖并保护相应面神经。1例冰冻病理为恶性，1例病变范围较广，行腮腺全切除术[4]，其余行腮腺浅叶或深叶部分切除术[4]，具体与病变所在腮腺浅叶或深叶有关。仔细进行所有操作以尽可能确保面神经各分支的完整性。实验组根据术腔大小(与肿物大小有关)将修剪后大小合适的ADM平整放置于裸露的腮腺创面与皮瓣之间，并与周围组织缝合固定，防止移位及皱褶(图1、2)，对照组不放置任何组织材料。术腔放置负压引流球1个，缝合皮下组织及皮肤，局部加压包扎。所有切除的病变组织均行病理检查以明确病变性质。

图1 将ADM平整放置于裸露的腮腺表面 图2 将ADM与皮下组织固定，防止移位

1.3 观察指标

以进食或咀嚼时术侧耳颞区或面颊部皮肤发红、出汗定为Frey综合征阳性[5]。术后半年以调查问卷方式评估Frey综合征的发生情况(表2)。在除外外伤、肿瘤等可能影响非术侧皮肤外形因素的情况下，将患者术侧皮肤与非术侧的皮肤进行比较，评估其是否出现凹陷。

表2 Frey综合征发生情况的评估

参考视觉模拟评分(Visual Analogue Scale, VAS)对表中症状3进行评分，其中4～6分为较明显，7～10分为非常明显

1.4 统计学处理

2 结果

89例手术切除范围和术后病理见表3，其中1例术中冰冻病理恶性，1例虽为良性但位于腮腺深叶且范围较广，此2例均行腮腺全切除术。所有患者术侧切口一期愈合，无感染、异物反应、血肿、涎腺漏等发生，术后所有患者未出现面瘫。对照组12例出现术区皮肤凹陷，实验组2例，2组差异有统计学意义(χ2=8.213，P=0.004)。

表3 2组病理结果与手术切除范围

*实验组:腮腺肌上皮瘤、嗜酸细胞肿瘤、血管脂肪瘤及IG4相关病变各1例，对照组:腮腺肌上皮瘤、黏液囊腺瘤及腺泡细胞癌各1例

**腮腺浅叶或深叶完全切除为腮腺浅叶或深叶切除术，保留部分浅叶或深叶为部分腮腺浅叶或深叶切除术

实验组随访7～106个月(中位随访时间23.5月)，对照组随访16～90个月(中位随访时间40个月)，2组有统计学差异(Z=-2.286，P=0.022)。实验组1例术后术后3个月出现Frey综合征，发生率2.3%，对照组19例，发生率42.2%，2组差异有统计学意义(χ2=26.978，P=0.000)，见表4。20例Frey综合征经合理解释与沟通均未行进一步治疗,4例(20%)认为Frey综合征对自己的生活无明显影响，其余16例(80%)认为Frey综合征对自己的生活影响较明显或非常明显。

表4 2组术后出现Frey综合征的时间及生活影响评分

3 讨论

Frey综合征是腮腺手术后较常见的并发症之一，迷走神经再生学说认为由于术中损伤腮腺筋膜致使附着于其上的支配腮腺分泌的节后交感神经纤维裸露，并在术后与支配汗腺分泌的交感神经错位生长，导致进食或受到食物相关信息刺激时术侧耳颞区皮肤出汗、潮红。腮腺手术腔中未使用任何隔绝材料的患者中，Frey综合征发生率可高达70%左右[6～8]。Frey综合征可以通过药物(如止汗药、抗胆碱能药物、肉毒杆菌毒素)、局部放射治疗及手术(切除一段耳颞神经、颅内段切除舌咽神经、鼓室从切断)[9]等进行治疗，但上述治疗分别存在疗效不持久、副作用大、更大的手术创伤及可能带来更大的并发症等许多不足与缺点，目前尚无十分简单、有效的治疗方法。本研究89例腮腺手术中，20例术后出现耳颞区或面颊部皮肤发红、出汗， 其中80%(16/20)的患者认为上诉症状对其生活带来较明显或非常明显的困扰，但考虑到放射线治疗的副作用、二次手术带来的更大的创伤等因素，几乎所有的患者选择保守观察。因此，采取有效措施降低腮腺术后Frey综合征的发生具有十分重要的临床意义。

目前认为将自身组织筋膜或人工合成材料置入腮腺组织与皮瓣之间能够起到阻隔神经错位生长、有效降低术后Frey综合征的发生率的作用[10]。前者除胸锁乳突肌筋膜、颈阔肌皮瓣、颞肌筋膜瓣等[11，12]，临床中使用较多的为腮腺咬肌筋膜瓣，不仅能够有效降低术后Frey综合征的发生，更具有操作较简便、不必另行手术切口等优势[13]。近年来，ADM已成为腮腺术后预防Frey综合征发生应用较多的方法，它是一种异种或者异体真皮组织处理后保留细胞外基质成分的真皮支架，去除免疫活性而无明显排异反应发生，同时具有操作简便、不受术腔大小限制等特点。多项临床研究证实ADM能够有效降低腮腺术后Frey综合征的发生，未增加涎腺漏、血肿、感染[14]等并发症的发生。

腮腺肿瘤中良性肿瘤占81%～85%，其中80%发生在浅叶[15]，对这部分患者本研究施行腮腺浅叶部分切除术，保留部分腮腺包膜，更易于重建屏障的完整性[16]。实验组腮腺术腔中放置ADM隔绝了腮腺腺体及皮下组织，Frey综合征发生率2.3%(1/44)，对照组Frey综合征发生率为42.2%(19/45)，证实术腔中置入ADM能够有效预防腮腺术后Frey综合征的发生，与国内外相关文献报道的Frey综合征的发生率无明显差别[17]。实验组出现1例Frey综合征，我们认为可能的原因为术腔置入的ADM相对于裸露的腮腺组织来说面积较小，不能够完全覆盖腮腺组织，导致边缘仍有部分腮腺组织暴露，或者未能对ADM进行有效固定导致其术后移位、腮腺组织裸露，以致出现神经的错位生长。

一般腮腺手术后5周～1年出现Frey综合征[18]，但绝大多数患者术后3～6个月出现[4][本研究85.0%(19/20)]。迷走神经再生学说不能解释所有的临床现象，本研究2例(10%)术后不到3个月即出现Frey综合征。可能的原因为术后部分或全部腮腺组织被切除导致腮腺组织中的乙酰胆碱酯酶锐减，使大量的乙酰胆碱堆积，同时手术破坏腮腺筋膜这一屏障，最终乙酰胆碱容易渗透至局部汗腺组织[19]。由于皮肤血管细胞膜与汗腺细胞膜上均含有胆碱能M受体[20]，所以二者与堆积的ACh结合后出现局部皮肤的潮红、出汗现象。实验组中位随访时间23.5月，明显短于对照组40个月(Z=-2.286，P=0.022)，术后Frey综合征发生率也明显低于对照组(χ2=26.978，P=0.000)，随访时间的长短可能对Frey综合征发生有影响，但对照组16例Frey综合征发生在术后3～6个月，仅1例>6个月，由于Frey综合征绝大多数出现于术后3～6个月[4]，且实验组与对照组随访时间大部分长于Frey综合征出现的时间，因此，我们认为2组随访时间差异对Frey综合征的发生影响较小。

腮腺手术由于在去除病变的同时也往往需要切除部分腮腺组织，导致术腔缺少足够的组织量而易出现局部皮肤不同程度的凹陷。对照组12例出现术区皮肤凹陷，实验组2例，造成这种差异的主要原因在于ADM具有一定的厚度，并且由于保留细胞外基质而具有一定的柔韧性，因此，在术腔置入一定量的组织或人工材料能够在一定程度上改善患者术区皮肤的凹陷。实验组患者术区皮肤出现局部凹陷，除可能与选用的ADM面积相对较小致部分术腔缺少足够的组织填充有关外，若术中未能将ADM平整得覆盖于腮腺组织，导致其局部起皱可能造成术区皮肤不平整，以致后期修复过程中出现不同程度的皮肤凹陷或者局部硬结，影响患者外形的恢复。

本研究实验组术后均未出现明显的面神经功能损伤，主要与ADM质地柔软且已去除免疫活性、无明显排斥反应有关，在仔细进行手术操作、保证面神经完整的前提下不会对面神经功能造成继发性损伤。此外，腮腺术后Frey综合征的发生可能受到肿物大小、数目的影响，本研究因部分患者病历资料无法查阅而未能对2组进行比较，目前也尚无与此有关的研究报道，本研究2组切除范围差异无显著性也间接说明2组有可比性。与此同时，实验组与对照组年龄存在统计学差异(P<0.05)，但目前尚无研究证实年龄会对Frey综合征的发生有显著影响，此问题还需进一步探讨。以上既是本研究存在的局限性，也是我们今后研究腮腺Frey综合征需要进一步关注的方面。

综上，术腔置入ADM能够有效降低腮腺术后Frey综合征的发生，为操作简便、安全有效且并发症极少的临床手段。随着人们经济水平的提高，ADM作为腮腺手术中常用的预防Frey综合征的人工生物材料越来越被患者接受[21]。选用大小合适的ADM、术中平整覆盖于腮腺组织表面并进行有效的固定，能够进一步减少Frey综合征的发生，减少由此给患者带来的困扰。