亚临床甲状腺功能减退对老年心力衰竭病人预后的影响

甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退均是心力衰竭(HF)的潜在原因[1]。最近有报道称亚临床甲状腺功能减退(亚甲减)与动脉粥样硬化、HF的发展和心血管死亡有关[2]。研究发现，亚甲减相关的临床症状较少且不典型,与心功能、运动能力和血流动力学参数变化均有关联[3]。然而,关于亚甲减对HF病人的影响知之甚少。基于此,本研究旨在探讨亚甲减与HF病人不良预后是否有关联,以及对潜在的血流动力学和运动能力的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 对2010～2015年期间在海南省人民医院就诊的1405例60岁以上的失代偿性HF病人进行前瞻性观察研究。失代偿性HF的诊断根据中国心力衰竭诊断和治疗指南2014版[4]。所有病人出院时留取血液样本,以备批量检测。排除标准:正在接受胺碘酮、甲状腺激素和(或)抗甲状腺药物治疗的病人,以及在随访期间接受甲状腺手术或放射治疗的病人,最终入组1100例研究对象。

根据病人血清促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(FT4)的水平将其中0.4 mIU/L≤TSH≤4 mIU/L和9.1 pmol/L≤FT4≤24.7 pmol/L的病人分为甲状腺功能正常组(正常组);TSH>4 mIU/L和9.1 pmol/L≤FT4≤24.7 pmol/L病人分为亚甲减组。出院后1周内检测2组病人的实验室数据,并比较2组的超声心动图、心导管检查结果、心肺运动试验(CPET)的临床特征和参数。

1.2 观察指标及检测方法

1.2.1 HF预后相关合并症的评估:对于心脏事件和全因死亡的评估,我们对病人随访至2017年。心脏事件定义为心衰恶化或心源性死亡。由经验丰富的心血管内科医师根据Framingham标准及心电图和心电监护记录来区分心室颤动、急性冠状动脉综合征和心衰恶化。

1.2.2 TSH、FT4和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平的检测:使用雅培i2000化学发光分析仪及雅培原装试剂测定血清TSH、FT4和FT3。

1.2.3 超声心动图的检测:所有病人均行超声心动图检测,统计参数包括左心室射血分数(LVEF)、左心房容积、早期射血流速与二尖瓣环流速的比值(E/e′)、右心室面积变化率(RV-FAC)和下腔静脉直径。使用Simpson方法在心尖四腔切面中计算LVEF。根据超声多普勒血流和组织多普勒成像,计算E/e’。RV-FAC反映右室收缩功能,定义为(舒张末期面积-收缩末期面积)/舒张末期面积×100%。所有测量均使用同一个超声系统(西门子-ACUSON Sequoia)进行。

1.2.4 CPET:采用日本福田医疗器械公司生产的心肺运动测试仪及AE-300S呼吸监测器,运动器械为功率自行车,采用递增功率运动方案,根据受试者的心肺功能状态以及日常活动能力选择适合的功率负荷,在医生的监督下进行症状限制性最大量CPET。运动期间测量分钟通气量(VE)、耗氧量(VO2)、二氧化碳排出量(VCO2)、二氧化碳通气当量(VE/VCO2)斜率、峰值VO2测量为最后30 s运动的平均值,使用V-slope方法计算通气无氧阈值。

1.2.5 心导管检查和血流动力学监测:住院期间所有病人在症状和体征稳定状态下进行右心导管和左心导管检查,诊断HF的病因和严重程度。右心导管测试参数包括肺动脉压(PAP),肺动脉楔压(PAWP),右心房压,主动脉压,左心室舒张末期压,心输出量,心脏指数,肺血管阻力(PVR),PVR指数,全身血管阻力(SVR)和 SVR指数。心脏指数等于心输出量/基础面积计算。(平均PAP-平均PAWP)/心输出量来计算PVR。通过(平均主动脉压-平均右心房压)/心输出量计算SVR。通过(平均主动脉压-平均右心房压)/心脏指数计算SVR指数。所有测量均使用Swan-Ganz气囊漂浮导管和美国GE公司的血液动力学记录系统进行,根据不同情况,采用热稀释法或肺血流Fick法计算心输出量和PVR。

1.3 统计学分析 符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示,非正态分布的定量变量进行对数转换后再分析，2组间比较采用成组t检验。分类变量以频数、百分比表示,组间比较采用χ2检验。使用Spearman相关分析评估甲状腺激素与其他参数之间的相关性。Kaplan-Meier曲线分析心脏事件发生率和全因死亡率,并使用Log-Rank检验进行统计推断。使用单变量和多变量Cox比例风险模型分析预后影响因素。P<0.10的单变量参数纳入到多变量分析中。使用统计软件包SPSS 24.0进行所有分析,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床特点 在1100例HF病人中,132例病人(12.0%)属于亚甲减,911例病人甲状腺功能正常(82.8%)。亚甲减组的纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级的比例显著高于正常组;2组年龄、性别、体质量指数(BMI)、血压、心率和缺血性心脏病方面差异无统计学意义(P>0.05)。亚甲减组慢性肾脏疾病和贫血的患病率高于正常组(P<0.05)。在实验室数据中,与正常组相比,亚甲减组的TSH和BNP水平显著升高(P<0.05),FT4和FT3水平略低。2组超声心动图参数差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床特征比较

续表1:

项目正常组(n=911)亚甲减组(n=132) 超声心动图指标( x±s) LVEF(%)43.8±15.542.7±15.8 左心房容积(mL)79.7±59.080.5±52.7 E/e′10.8±6.612.5±9.3 RV-FAC(%)47.3±10.745.7±11.2 下腔静脉直径(mm)14.7±4.714.9±5.5 治疗药物(n,%) RAS抑制剂672(73.8)97(73.5) β受体阻滞剂680(74.6)94(71.2) 利尿剂539(59.2)86(65.2) 正性肌力药76(8.3)14(10.6)

注:与正常组比较,*P<0.05;BNP:B型利尿钠肽;RAS:肾素-血管紧张素-醛固酮系统

2.2 CPET及右心导管检测结果 与正常组比较,亚甲减组VE/VCO2更高(P=0.001)。亚甲减组收缩期、舒张期及平均肺动脉压均高于正常组(P均<0.05);亚甲减组的右房压、LV舒张末期压力、PVR、SVR、PVR指数、SVR指数均高于正常组(P均<0.05)。见表2。

表2 CPET和右心导管检查结果

注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01

2.3 HF病人预后及其影响因素分析 在随访期间(平均1098 d),有232例心衰恶化,236例死亡(108例心源性死亡和128例非心脏病死亡)。在Kaplan-Meier生存曲线图中,亚甲减组心脏事件发生率和全因死亡率显著高于正常组(P<0.01)。见图1。在Cox比例风险模型中,校准年龄、性别、BMI、收缩压、心率、NYHA心功能分级、缺血性心脏病、高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾病、贫血、心房颤动、吸烟史、血钠水平、C-反应蛋白、BNP和LVEF混杂因素后,甲状腺功能(亚甲减VS正常)和TSH水平(连续变量),是HF病人心脏事件发生率和全因死亡率的独立预测因子(P均<0.05)。见表3。

表3 HF病人心脏事件与全因死亡率的Cox回归分析结果

图1 2组心脏事件和全因死亡率比较

3 讨论

文献报道各国普通人群中亚甲减的患病率为4%～10%,美国为4%～8.5%,我国为0.91%～6.05%,患病率随年龄增长而增高,女性多见。超过60岁的妇女中患病率可以达到20%左右[5]。亚甲减是缺血性心脏病发生的危险因素,它可以引起脂类代谢紊乱和心脏功能异常[6]。本研究中亚甲减组心衰发生率超过10%,且预后不良,同时伴有运动能力受损,肺动脉压和PVR升高。

3.1 亚甲减和老年HF病人不良预后的关系 Mayor[7]研究发现亚临床甲状腺功能减退症合并HF病人的顽固性心衰、恶性心律失常、心源性死亡的发生率明显高于甲状腺功能正常的HF病人。Yamamoto等[8]发现,在心功能分级Ⅳ级亚甲减病人中TSH水平显著升高,但T3和T4水平几乎正常,该结果提示,在HF病人中TSH血清水平可以作为了解心肌功能受损程度、评估预后及观察疗效的重要参数。近年来,许多研究观察到慢性HF病人中发生亚甲减的比例显著高于正常人群[9-10]。He 等[11]对1047位无原发性甲状腺疾病的可疑冠心病病人进行了平均31个月的随访,发现亚甲减病人冠心病患病率和死亡率(总死亡率和心脏病死亡率)较高。

3.2 亚甲减对老年HF病人不良预后影响的机制 关于亚甲减对HF的影响,可以考虑几种机制。首先,甲状腺功能减退症引起的心血管代谢功能改变与甲亢引起的改变完全相反,最普遍发生的是在活动或休息状态下左室舒张功能受损[12]。除此之外,亚甲减对心血管系统产生不良的影响包括心动过缓、肌收缩力减弱、舒张充盈延迟、外周血管阻力增加、心脏前负荷减小、心脏后负荷增加、心脏正性肌力作用和变时性功能下降、心输出量减少等[13]。第二,甲状腺疾病(包括显性甲状腺功能减退和亚甲减)与肺动脉高压之间的联系。采用甲状腺激素治疗可引起肺动脉高压的改变[14],而PAP和PVR的增加与HF病人的死亡率相关[15]。本研究结果表明,亚甲减HF病人的左室舒张末压、PAP、PVR、SVR水平均高于甲状腺功能正常病人,而VO2峰值低于甲状腺功能正常病人，与上述研究相符。第三,亚甲减相关性贫血可能是运动能力下降的原因之一。尽管甲状腺功能减退症与贫血之间的关系尚不清楚,但有研究发现亚甲减会引起铁缺乏从而引起小细胞低色素性贫血[16]。在本研究中,亚甲减组的贫血患病率高于正常组。而贫血是引起HF不良预后的重要因素之一[17]。

总之,在老年HF病人中,亚甲减可能与不良预后相关,并伴有运动能力受损和肺动脉压升高。