ACEF 评分在中国经皮冠状动脉介入治疗患者中的预测价值研究

高国峰，周林丽，张冬，宋卫华，丰雷，朱成刚，管常东，徐波，窦克非，尹栋

利用评分模型预测患者的预后，能够帮助医生进行更准确的临床评估以及治疗决策制定，同时帮助患者及其家人了解病情[1]。建立更准确易用的评分模型一直都是研究者和临床医生的目标。2009 年Ranucci 等[2]基于简约法则建立了年龄、血肌酐和射血分数（age,serum creatinine,and ejection fraction；ACEF）评分，用于评价择期心脏外科手术后30 天死亡率。ACEF 评分仅包含年龄、血肌酐和射血分数（EF）3 个变量，即得到了与EuroSCORE 等复杂评分模型相当的预测能力。此后ACEF 评分在其他多种临床实践和人群中得到了验证[3-13]，在2014 年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）血运重建指南中得到了推荐（Ⅱb，C）[14]。

血运重建是冠心病治疗的基石。随着技术、器械和辅助治疗措施的进步，在冠状动脉（冠脉）解剖适合的患者行经皮冠脉介入治疗（PCI）已经成为安全且有效的常规血运重建方式[15-19]。随着PCI 应用范围的扩大，PCI 患者预后评估的重要性逐渐凸显出来。目前ACEF 评分在中国人群中的研究仅局限在小样本和特定的冠心病介入治疗的人群中[20-21]，尚未在中国大样本的此类人群中得到验证。本研究旨在评估中国PCI 患者ACEF 评分对远期死亡率的预测价值，扩大ACEF 评分的临床应用范围。

1 资料与方法

研究对象：选择2013 年1 月至2013 年12 月在阜外医院接受PCI 患者10 724 例。入选标准：PCI 术前有血肌酐和EF 测定结果等主要研究指标的患者。排除标准：既往曾行冠脉旁路移植术（CABG）或本次PCI 为杂交手术的患者。最终共纳入10 072 例患者，男性7 756 例（77.0%），平均年龄（58.24±10.32）岁，平均血肌酐（79.33±19.72）μmol/L，平均EF值（62.82±7.32）%。

治疗：PCI 策略和支架的选择由术者决定，患者PCI 术前需应用双联抗血小板药物（DAPT），包括阿司匹林和一种P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛），若术前未长期应用需给予负荷剂量（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg 或600 mg，替格瑞洛180 mg）。裸金属支架（BMS）置入术后建议应用DAPT至少3 个月，药物洗脱支架（DES）置入术后建议应用DAPT 至少12 个月。

资料收集：临床资料通过电子病历系统收集。ACEF 评分的计算方法：年龄（岁）/EF（%）+1（如果血肌酐≥2 mg/dl）[2]。血肌酐清除率根据Cockcroft-Gault 公式计算得出。所有基线造影资料和PCI 过程均在独立的介入中心实验室进行分析。于PCI 术前和术后分别计算基线SYNTAX 评分和残余SYNTAX 评分，SYNTAX 评分由有经验的介入医生通过观察冠脉造影的影像得出。所有患者通过门诊或电话进行随访。

分组：根据ACEF 评分结果采用三分法将入选患者分为3 组：ACEF 低分组（ACEF 评分≤0.838，n=3 339），ACEF 中间分组（0.838＜ACEF 评分≤1，n=3 404），ACEF 高分组（ACEF 评分＞1，n=3 329）。

终点事件：本研究的终点事件为PCI 后2 年全因死亡。

统计学方法：统计分析通过SPSS 19.0 统计软件完成。连续变量用平均值±标准差或中位数（P25，P75）表示，并通过方差分析或Kruskal-Wallis H 检验比较。分类变量用百分比表示，并通过卡方检验或费舍尔精确检验比较。采用Kaplan-Meier 方法进行生存分析并计算累积死亡率，组间比较采用Log-rank 检验。通过多因素Cox 回归分析患者随访期间全因死亡的独立危险因素。通过ROC 曲线和Hosmer-Lemeshow 检验评价评分的预测能力。通过ROC 曲线AUC、净重分类改善度（NRI）和综合区分改善度（IDI）比较不同评分的预测能力。均采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

三组患者的基线资料比较（表1）：ACEF 高分组的患者年龄更大、心功能更差[即平均EF 更低，EF＜40%或合并慢性心力衰竭（HF）的比例更高，平均基线B 型利钠肽（BNP）水平更高]、平均血肌酐清除率、男性比例、体重指数（BMI）、吸烟史和合并高脂血症的比例更低，合并糖尿病、高血压病、既往心肌梗死、既往PCI、既往卒中史、外周血管病或慢性阻塞性肺病（COPD）的比例更高，表现为急性冠脉综合征（ACS）或急性心肌梗死（AMI）、接受急诊PCI 的比例更高（P均＜0.05）。

三组患者冠脉造影基线资料比较（表2）:ACEF 高分组的患者冠脉病变更加复杂（左主干病变、三支病变、多支病变的比例更高，基线和残余SYNTAX 评分更高），桡动脉入路和支架置入的比例更低，PCI 手术时间更长，主动脉球囊反搏（IABP）使用的比例更高（P均＜0.05）。

表1 三组患者临床基线资料比较[例（%）]

表2 三组患者冠状动脉造影基线资料比较[例（%）]

临床终点事件：中位随访时间为882.5 天，9 967例患者（99.0%）完成了2 年随访，共有115 例患者（1.14%）死亡。PCI 患者的2 年死亡率有随着ACEF评分的增高呈逐渐增高的趋势（图1A，P＜0.001）。

图1 三组患者的临床终点事件的发生率

PCI 患者2 年全因死亡的多因素Cox 回归分析（表3）：经过单因素Cox 回归分析筛选变量，同时参考既往文献中纳入的变量和各个变量的临床意义，最终纳入多因素Cox 回归分析的协变量包括：ACEF 评分、BMI、慢性阻塞性肺病（COPD）、既往心肌梗死、PCI 及卒中史、糖尿病、AMI、残余SYNTAX 评分、三支病变和是否置入支架。经过多因素调整后，ACEF 高分组的死亡率仍显著增 高（HR=5.105，95%CI：2.673～9.752，P＜0.001，图1B）。多因素Cox 回归分析结果显示，ACEF 评分为2 年全因死亡的独立预测因素（每增加1 分，HR=3.971，95%CI：2.983～5.286）。其他独立预测因素包括AMI、残余SYNTAX 评分、既往PCI、既往卒中史和COPD（P均＜0.05）。

表3 PCI 患者2 年全因死亡的多因素回归分析结果

应用ROC 曲线分析与ACEF 评分和SYNTAX及SYNTAX 衍生评分（包括SYNTAX 评分Ⅱ、残余SYNTAX 评 分、Clinical SYNTAX 评 分 和Logistic Clinical SYNTAX 评分）预测能力的比较：ROC 曲线分析显示ACEF 评分对PCI 患者2 年全因死亡的预测有较好的区分度（ROC 曲线AUC：0.740，95%CI：0.731～0.748，表4，图2A）。Hosmer-Lemeshow 检验提示ACEF 评分的校准度较好（P=0.204），未提示出现过拟合的情况（表4）。ACEF 评分的AUC 显著高于其他评分（P均＜0.05），各个评分的校准度较好（P＞0.05，表4，图2A）。与SYNTAX 评分和残余SYNTAX 评分相比，ACEF 评分NRI 和IDI 均有显著性改善（P均＜0.05）；与SYNTAX 评分II、Clinical SYNTAX 评 分 和Logistic Clinical SYNTAX 评分相比，ACEF 评分IDI 有显著性改善（P均＜0.001），NRI 有改善趋势但无统计学意义（NRI 均＞0，P均＞0.05）。

表4 ACEF 评分、SYNTAX 评分和SYNTAX 衍生评分预测PCI 患者2 年死亡率的区分度和校准度

图2 ROC 曲线分析不同评分系统对PCI 患者2 年全因死亡的预测能力

ACEF 评分对于不同亚组PCI 患者2 年全因死亡风险比的分析：为检验ACEF 评分预测能力的稳定性，将人群按照是否为ACS（是，n=6 218；否，n=3 854）、冠脉病变是否复杂（是，n=4 363；否，n=5 709）、是否有糖尿病（是，n=3 035；否，n=7 037）进行分组检验。ROC 曲线结果显示ACEF 在各个亚组中对于PCI 患者2 年全因死亡均有较好的预测能力（图2B～2D），在各个亚组中，ACEF 高分组的死亡率均显著增高（P均＜0.001，图3）。

图3 ACEF 评分对于各组PCI 患者2 年全因死亡风险比的分析

3 讨论

ACEF 评分最初是为了评估择期心外科手术后30天死亡率而设计的[2]，此后在其他多种临床情况和人群中得到了验证，也包括冠心病介入人群[3-8,10-11,13]。此前的研究入选的多为特定的冠心病患者，如分叉病变、慢性闭塞病变、ACS 等，较少将真实世界中连续的大样本的冠心病介入患者作为研究人群。在中国人群中的研究仅局限在在小样本和特定的冠心病介入人群中[20-21]。ACEF 评分是按照简约法则或奥卡姆剃刀原理（Occam's razor）建立，仅包含3 个变量。在最初建立时，ACEF 评分即表现出与EuroSCORE、Cleveland Clinic 评分等更复杂的评分系统相似的预测能力[2]。在此后的不同研究的验证中，ACEF 评分的预测能力均表现出了较高的稳定性和一致性。ACEF评分中的3个变量均为客观指标，很少受观察者的个人偏好影响，也几乎不受不同的变量定义影响[2,22]。这3 个变量反映了患者临床情况的3 个核心方面：年龄、心功能和肾功能，这3个核心方面也包含了主要的预后信息。而SYNTAX评分系统较为复杂，受观察者的主观判断影响较大，观察者之间的变异度亦较大[23]。以上均为ACEF 评分应用的优势，也是ACEF 评分保持较高的一致性和较好预测能力的主要原因。

本研究纳入了阜外医院2013 年全年所有冠心病PCI 患者，仅有652 例因缺乏术前血肌酐和EF数据、CABG 史或杂交手术被除外。本研究的数据来源于大样本、连续的冠心病介入患者，并有长期随访的数据，能够有效代表真实世界中的临床实践，是对ACEF 评分应用于中国冠心病介入人群非常有意义的验证。

本研究的结果中，ACEF 高分组的患者平均年龄更大、心功能和肾功能更差，这与ACEF 评分的计算方法相一致。同时，该组的患者女性、高血压病和糖尿病（作为动脉粥样硬化危险因素）、既往心肌梗死和PCI 的比例更高，稳定型冠心病的比例更低，冠脉病变更复杂，这些与冠脉粥样硬化的进展密切相关。另外，该组患者合并的临床情况也越多，包括卒中、外周血管病和COPD。该组患者的基线冠脉病变越复杂、基线SYNTAX 评分越高，介入难度越大，PCI 手术时间更长、桡动脉入路和支架置入比例更低、IABP 使用更多，相应的残余SYNTAX评分也更高。患者基线资料的特点与此前的ACEF评分相关研究基本一致[3,5,10]。值得注意的是吸烟史、高脂血症和BMI 这3 项动脉粥样硬化危险因素与其他变化不一致，ACEF 高分组的患者吸烟史和高脂血症的比例和平均BMI 更低。这种负相关性可能与组间的性别比例差异有关，例如各个组间吸烟史占比和男性占比的比值是一致的。最终在本研究中，经过多因素回归分析，这些动脉粥样硬化的危险因素均不是全因死亡的独立预测因素。在此前的研究中这些危险因素对预后的预测价值也是不一致的[24-26]。

本研究的研究终点为PCI 患者2 年全因死亡率。全因死亡率为硬终点，是患者预后最重要的组成部分。全因死亡的确定不受裁定偏倚或事件定义的影响，可重复强。这些特点使得全因死亡可以作为注册研究或真实世界研究非常适合的终点事件[11]。

基于本研究的ROC 曲线分析，ACEF 评分对于PCI 患者2 年死亡率有较好的预测能力，AUC=0.740（95%CI：0.731～0.748）。这个结果与此前的大样本PCI 人群研究相一致。Wykrzykowska 等[3]2011 年在全人群PCI 患者中 AUC=0.727（针对心原性死亡）；Capodanno 等[12]2011 年在左主干病变人群中PCI 组AUC=0.718 CABG 组AUC=0.744；Palmerini 等[4]2012年在ACS PCI 人群中AUC=0.66；Biondi-Zoccai 等[5]2012 年在分叉病变PCI 人群中 AUC=0.77；Di Serafino 等[6]2014 年在慢性闭塞性病变成功PCI人群中AUC=0.81；Pyxaras 等[7]2014 年在重度钙化冠脉病变进行旋磨后支架置入人群中AUC=0.762（针对心原性死亡）；Lee 等[8]2015 年在AMI PCI 人群中AUC=0.79；Janella 等[11]2017 年在左主干和三支病变PCI 人群中 AUC=0.77；Synetos 等[13]2017 年 在AMI成功急诊PCI 人群中AUC=0.778（针对心原性死亡）。

本研究为检验ACEF 评分在本研究入选人群中不同的临床情况下的表现做了亚组分析，结果同样证实了ACEF 评分预测能力的一致性。本研究比较了ACEF 评分和SYNTAX 评分、SYNTAX 衍生评分对2 年全因死亡的预测能力。AUC 的比较、NRI 和IDI 均提示ACEF 的预测能力显著优于解剖SYNTAX 评分，包括SYNTAX 评分和残余SYNTAX评分。SYNTAX 评分Ⅱ、Clinical SYNTAX 评分和Logistic Clinical SYNTAX 评分结合了临床变量和解剖SYNTAX 评分，ACEF 评分与这三种较复杂的评分系统相比，预测PCI 患者2 年死亡率更有优势，AUC 和IDI 显著优于三者，NRI 有改善趋势但无统计学意义（NRI＞0，P＞0.05）。

ACEF 评分应用于冠心病PCI 人群的劣势之一为不包含患者冠脉病变的信息，而冠脉病变的位置、严重程度、是否血运重建与患者的预后相关，更高的缺血负荷意味着更高的远期死亡风险[27]。在ACEF 评分的建立者Ranucci 等看来，ACEF 评分可以看做”骨架”，可以向评分系统里填充新的变量作为”肌肉、皮肤和内脏器官”，取决于不同的临床情况[22]。这是在冠心病人群中改进ACEF 评分的方向。Clinical SYNTAX 评分和Logistic Clinical SYNTAX 评分做了这方面的尝试，但是在本研究中在预测全因死亡率方面二者没有超越ACEF 评分。

本研究的局限性：本研究是回顾性研究，尽管应用多因素回归分析，仍不能完全除外未被考虑的潜在的混杂因素的影响。本研究为单中心研究，尽管样本量较大，仍可能存在偏倚，样本的代表性较多中心数据有局限性。从一定程度上讲，对于中国的PCI 患者人群，ACEF 评分是一个简单且相对有效的预测远期全因死亡的评分工具。