平阳霉素对口腔颌面部血管瘤抑制作用的研究进展

苏 雨,张 旗,林子越,李雨欣,熊长昊,王浩天

(吉林大学药学院，吉林 长春130021)

1 平阳霉素概述

平阳霉素能够对血管瘤内皮细胞DNA 合成与复制产生抑制作用，使血管内皮细胞的增殖受到抑制，破坏血管内皮，干预肿瘤细胞代谢功能，并且降低细胞的应激和毒性反应力，使血管瘤腔闭塞，结缔组织增生，从而达到瘤体消退的目的[2]。治疗血管瘤的有效成分：平阳霉素为博来霉素A5，博来霉素主要是两种化合物(A2和B2)的混合物，平阳霉素的化学结构类似于博来霉素，在抗肿瘤方面A5 与A2 疗效基本相同，在毒性方面A5 比A2 低，A5 对造血系统、免疫系统功能损伤甚微，在治疗血管瘤效果上，A5优于A2，故平阳霉素在临床上应用比博来霉素广泛[3-5]。

平阳霉素可有效治疗淋巴管畸形，但它有一些副作用，如脱发，胃肠道反应，皮肤色素沉着改变，以及严重的影响，如肺纤维化或过量剂量引起的即时休克。 因此，平阳霉素治疗淋巴管畸形时应注意。 首先，有必要严格限制平阳霉素的剂量，并在每个治疗过程后检查X射线患者的肺部。 其次，关于婴儿患者，治疗过程之间的间隔时间应足以使病变收缩[6]。

2 平阳霉素抑制血管瘤

2.1 血管瘤

口腔颌面部血管瘤是一种常见的口腔颌面病症，约占身血管瘤的60%左右，是一类常见的良性肿瘤，多发于婴儿群体中，病变部位主要在颜面部皮肤、皮下组织、口腔黏膜，肿瘤可能在出生时就存在，但大多数在出生后的前几周内发生。 它们在生命的前3-6个月内迅速生长，然后变得静止，并且在接下来的6-12个月内以与孩子大致相同的速度生长。该病会导致功能障碍、面部畸形，需积极及早治疗。由于手术切除经常导致残留瘤体复发，感染和瘢痕形成，因此已经尝试了许多非手术治疗选择，包括皮质类固醇，干扰素-a-2a/2b，激光治疗，硬化疗法，栓塞以及这些方法的组合[7]。平阳霉素对血管内皮有特异性硬化作用，与其他硬化剂相比，平阳霉素注射后会引起轻微不适，注射后肿胀较小。特别适用于口腔颌面部小儿面部皮肤的婴幼儿血管瘤的治疗，同时它也是婴儿及其父母容易接受的治疗方法。平阳霉素对邻近组织几乎没有刺激性，它适用于浅表病变，最大限度地降低溃疡的风险，以及面部神经或腮腺等重要结构附近的病变[8]。

2.2 平阳霉素抑制血管瘤的应用

在66例接受平阳霉素硬化治疗的婴儿中，74%(49/66)的患者获得治愈，治疗后病变明显改善14%(9/66)，改善发生率为12%(8/66)并且没有观察到任何患者缺乏反应。随后对所有患者进行随访1个月平阳霉素治疗，他们在这段时间表现出同样的好结果。平阳霉素的病灶内注射是婴儿口腔颌面部血管瘤的可靠和有效的治疗选择，因为它缩短了退化时间并减少了这些潜在的面容影响的肿瘤引起的影响，并发症很少[8]。

和手术治疗相比局部注射硬化治疗是并发症少、无瘢痕，而且通常比手术切除更安全。将缝扎硬化注射治疗和平阳霉素碘化油乳剂注射结合治疗口腔颌面部静脉畸形，使二者充分发挥协同作用，在一定程度上通过缝扎阻断病变血流交通，同时增加有效药物自身的粘滞性以及栓塞作用，从而最大限度的减缓药物局部流失。可以达到增加有效药物对血管瘤的直接作用时间和浓度的目的，同时提高临床的治疗效果，减少不良反应。该方法见效快，创伤小，疗程短，没有手术瘢痕，治愈率较高，具有较好的临床应用价值[9]。

端粒酶活性抑制机制可能是由于抑制DNA合成或破坏DNA的完整性，PYM和HCPT对舌癌具有抑制作用[10,11,12]，并且通过组合使用药物可以改善这种效果。此外，使用较低剂量的两种化合物降低了毒性。这种协同作用的一个可能原因是PYM和HCPT具有单独的靶标，如对细胞周期阶段的影响所证明的。 PYM影响所有阶段的肿瘤细胞，而HCPT使细胞处于S期敏感。这些化合物的综合作用使得整体治疗能够克服每种化合物的缺点。由于化疗药物的临床效率低，在试图靶向肿瘤细胞时通常会杀死大量正常细胞。当化合物的剂量增加以靶向肿瘤时，该毒性导致严重的副作用。化学疗法的各种机制导致有害的副作用，其损害不同的靶器官。 PYM和HCPT的联合应用降低了每种剂量，并且基于各自的单独施用实现甚至超过预期效果，同时避免了一般毒性[13]。

2.3 平阳霉素的靶向递送

孙明磊等将平阳霉素用活性炭纳米携载，通过黏膜下注射给药，由于药物粒径小，通过被动靶向进入区域淋巴结，与纳米微粒的缓释作用结合成为良好的缓释靶向制剂。结果显示，在各个时间点上PYM-CH-NP组在淋巴结内的药物量都要明显高于PYM组，但在其他器官以及血液中的药物分布都明显比PYM组低，这说明纳米颗粒有较好的淋巴靶向性，并且减轻了对全身的毒副作用[14]。

李振平等研究的实验号4 载药率为5.9%，实验中使用的聚乙二醇2000-PLGA 有非常好好的亲水性，可以促进淋巴摄取，在体内能降解为乳酸，并很快转为CO2通过肺排出，具有很好的生物相容性及生物降解性[15]。在实验制备的纳米粒中保留了量子点荧光，如在进入淋巴系统时，可定位淋巴结和实时监测纳米粒分布。此外，量子点的表面修饰会使其荧光强度和光学稳定性降低。实验中选择的未加修饰的脂溶性量子点，荧光性能好，包裹在PLGA 纳米粒内，使毒性降低[16]。

2.4 平阳霉素的缓控释制剂

平阳霉素的注射的主要限制是从注射部位快速扩散，这增加了副作用，尤其是肺损伤的可能性。采用壳聚糖(CS)/甘油磷酸钠(GP)为载体组成平阳霉素原位凝胶，局部瘤内注射治疗血管畸形，原位凝胶可以以栓塞剂形式减少脉管畸形组织的供血，同时作为缓释制剂于脉管畸形组织内缓慢释放药物，从而达到减少注射药物次数、缩短治疗周期的目的，为研发平阳霉素的新剂型提供新的思路[17]。

一种平阳霉素PEG-PCL-PEG温敏性缓释凝胶，主要是由平阳霉素和PEG-PCL-PEG共聚物两部分组成成，室温下呈液态，在体内37℃环境下转换为为固态凝胶。这种凝胶体系有显著的缓释效应，可以使平阳霉素的半衰期和作用时间延长，维持有效的药物浓度，降低药物的毒副作用。在注入血管后可以形成固态凝胶，将硬化治疗和介入治疗有机结合，同时具有良好的生物降解和生物可降解性，可用于治疗血管瘤和血管畸形等。

在兔体内药代动力学研究表明，与PYM脂质体和PYM热凝胶相比，PYM脂质体热凝胶具有更好的PYM控制递送。Ling Zhang等研究了由CS(壳聚糖)和GP(甘磷酸二钠)组成的热敏原位凝胶，用于装载PYM的脂质体在VM的化学栓塞中递送，其可以从溶液转换为半固体栓塞剂，随着温度升高阻塞血管，以阻断营养补充。 并持续释放载有PYM的脂质体以维持有效的治疗浓度。 该研究为开发PYM递送系统奠定了基础，该系统将CS / GP的原位热凝胶特性与脂质体提供的优势联系起来。与PYM热凝胶和PYM脂质体相比，PYM脂质体热凝胶的兔体内药代动力学和体内栓塞研究表明，PYM脂质体热凝胶可以使持续和局部药物释放更长时间，达到控制药物递送的目的[18]。

3 展望

平阳霉素抑制血管瘤的作用机制已在近几年进行了研究。该化合物可影响快速分裂细胞的G2期和S期，诱导染色体下部区域的DNA降解。平阳霉素对邻近组织几乎没有刺激性，它适用于浅表病变，最大限度地降低溃疡的风险，以及面部神经或腮腺等重要结构附近的病变。平阳霉素作为化学治疗剂的毒性相对较低药物，局部和缓释PYM制剂研究对于提高治疗效果和减少不良反应具有重要意义，它的靶向性及缓控释制剂须进一步研究。