类风湿性关节炎患者血清胆红素与血脂水平的相关性研究

王 杨,王 倩,孙丽莎,胡志东

(天津医科大学总医院 医学检验科,天津300052)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种病因不明的慢性进展性的全身性自身免疫性疾病,临床上表现为全身炎症性反应,亲炎症性和抗炎症性细胞因子活性之间的失衡,可能会导致多系统的免疫并发症[1]。

RA的发病机制尚待阐明,遗传和环境等各种因素之间的相互作用,造成不恰当的免疫调节和炎症过程而导致关节结构的破坏[2]。氧化剂过量和/或抗氧化剂不足的细胞状态称为氧化应激,它是导致癌症、骨关节炎和动脉粥样硬化等多种疾病的重要原因之一。同样,RA患者全血和单核细胞线粒体中活性氧(ROS)生成增加了5倍,表明氧化应激是RA的一个致病特征[3]。

近年来,胆红素的抗氧化应激抗炎作用得到越来越广泛的共识,在较低浓度时具有细胞保护作用。胆红素被认为是一个强大的抗氧化剂,已被证明其比水溶性抗氧化剂对保护脂质不受氧化更有效,生理范围内的未结合胆红素(UCB)对蛋白质和脂质过氧化具有显著的抑制作用[4]。另外,胆红素还具有抗炎和潜在的免疫调节特性[5,6]。

与普通人群相比,RA患者偶发性心血管疾病(CVD)的风险增加了48%[7],是导致RA死亡的主要原因。CVD的增加被认为与慢性炎症对血管内皮的作用有关,主要是通过脂质代谢失调引起。血脂异常是心血管疾病的重要危险因素,受RA疾病活动的影响。研究报道,血清胆红素是高胆固醇血症发生的预知因子,并且血清胆红素降低是高LDL血症的危险因素[8]。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取天津医科大学总医院风湿免疫科于2017年4月至12月收治的RA患者115例,男26例,女79例,年龄21-68岁,疾病诊断均符合2010年中国风湿病学会(CRA)修定的RA诊断标准[9]。排除患有胆红素水平改变的肝胆或溶血性疾病的患者,并且吸烟和患有糖尿病、高血压、心血管疾病、代谢综合征、慢性肾病、感染、贫血、恶性肿瘤、甲状腺功能减退、精神疾病或其他风湿病以及他汀类药物造成血脂紊乱的患者也排除在外。评估RA患者的疾病活动性评分采用DAS28评分系统[10],DAS28评分≥2.6为RA活动期组(64例),DAS28评分<2.6为RA缓解期组(51例)。健康对照组随机选取正常体检者62例,男14例,女48例,年龄29-67岁。

1.2 检测方法

RA组和对照组人员均空腹12 h采集静脉血。采用重氮法测定TBIL和DBIL,采用酶比色法测定TC、TG、HDL-C和LDL-C,试剂盒由德国Roche公司提供。动脉粥样硬化指数(TC/ HDL-C)= TC÷HDL-C。检测仪器为ROCHE COBAS c8000全自动生化分析仪。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 基本情况

RA组与对照组的年龄与性别无显著性差异(P>0.05)。见表1。

表1 各实验组基本情况

2.2 RA组与对照组血清胆红素水平的比较

RA活动期组和RA缓解期组血清TBIL和DBIL水平均显著低于对照组(P<0.01),但RA两组血清胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 RA组与对照组血清胆红素水平的比较

注：与对照组比较,**P<0.01

2.3 RA组与对照组血脂水平的比较

RA活动期组血清TC和HDL-C水平均显著低于对照组(P<0.01),并且RA活动期组血清HDL-C水平与RA缓解期组相比也显著降低(P<0.01),但RA两组血清TC水平差异无统计学意义(P>0.05)。RA活动期组血清TG水平显著高于对照组和RA缓解期组(P<0.01)；RA活动期组血清LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)。RA缓解期组血清TC和HDL-C水平显著低于对照组(P<0.05和P<0.01),但RA缓解期组血清TG和LDL-C水平与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。进一步计算得出RA活动期组动脉粥样硬化指数(TC/HDL-C)显著高于对照组和RA缓解期组(P<0.01),而RA缓解期组动脉粥样硬化指数(TC/HDL-C)与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 RA组与对照组血脂水平的比较

注：与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01；与缓解期组比较,#P<0.05,##P<0.01

2.4 相关性分析

由于RA两组胆红素水平无显著差异,因此相关性分析结果如表4所示,RA患者血清TBIL和DBIL水平均与血清HDL-C水平呈正相关(P<0.05),RA患者血清DBIL水平与动脉粥样硬化指数(TC/HDL-C)呈负相关(P<0.05),但RA患者血清胆红素水平与血清TC、TG和LDL-C水平均无相关性(P>0.05)。

注：*P<0.05

3 讨论

与早前Du等[11]的报道相一致,我们的结果显示,RA两组患者血清胆红素水平显著低于对照组。胆红素的免疫调节活性的一个可能机制就是来自于其抗氧化活性,它对RA的保护作用的一种可能是胆红素清除过氧自由基,减少氧化应激,通过与血清白蛋白结合,从而可以防止白蛋白结合脂肪酸的体外氧化。研究已证实,血清胆红素浓度与氧化应激标志物呈负相关,与抗氧化酶活性呈显著正相关[12],并且胆红素在细胞内氧化还原为胆绿素(胆红素的代谢物)也可能对细胞保护有重要作用。胆红素是一种内源性抗炎和抗氧化分子,据推测,在具有严重炎症和免疫反应的RA患者中,血清胆红素可能被消耗,而慢性和轻度炎症状态可能会刺激血清胆红素的增加,这在具有RA病史的患者中具有保护作用[13]。另一方面,胆红素通过抑制蛋白激酶C活性,从而抑制了平滑肌泡沫细胞的形成,起到防止动脉粥样硬化形成的作用,而存在于血管外细胞间隙和肠道的胆红素,与白蛋白结合并穿过血管壁发挥着重要的抗氧化作用,在炎症部位可减轻巨噬细胞产生的氧自由基造成的损伤。然而,胆红素的强效免疫抑制作用不能完全归因于它的抗氧化活性,胆红素对T细胞反应性有广泛的抑制作用,诱导免疫细胞凋亡,下调MHC Ⅱ类分子的表达,促进调节性T细胞的表达。

我们的结果与以往报道的RA患者常见的血脂模式相一致,包括低TC、低HDL-C和TG升高,并且RA活动期组血清HDL-C水平与RA缓解期组相比更低,说明RA患者血清HDL-C水平的降低程度与疾病活动性有关。在RA中,虽然炎症的主要部位是滑膜组织,但TNF-α、IL-1和IL-6等细胞因子也被释放到全身循环中,从而改变了脂肪组织、骨骼肌、肝脏等远端组织的功能,从而导致血脂异常。脂肪组织中游离脂肪酸释放增多,肝内游离脂肪酸和TG合成增加,脂蛋白脂肪酶活性降低。脂蛋白脂肪酶是富含TG的主要代谢酶,高TG水平通过中性脂质交换降低HDL-C,而这一过程促进了小密度脂蛋白的合成；并且上述促炎性细胞因子在RA和动脉粥样硬化的进展中起着重要作用,RA炎症状态不同程度的改变,改变了HDL-C的性质,因此,HDL-C自相矛盾地呈现促炎症特性,从而加速内皮功能障碍和斑块形成[14]。RA患者的这种血脂异常是与一般人群相矛盾的,包括低TC和低HDL-C水平,据推测这是慢性炎症抑制的结果,这种不成比例的TC和HDL-C水平之间的比率,进而导致动脉粥样硬化指数(TC/HDL-C)结果升高,这是一种非常重要的CVD的预后标志物。在RA中炎症与动脉粥样硬化密切相关,炎症通过调节传统的危险因素和直接影响血管壁来介导其对动脉粥样硬化的影响,参与RA发病的细胞和细胞因子参与了动脉粥样硬化的发生和发展[15]。

本研究显示RA患者血清胆红素和HDL-C水平均显著降低,并且两种胆红素水平均与HDL-C水平呈明显的正相关。由于HDL-C通常被认为是保护人体免受动脉粥样硬化危害的一种脂蛋白,健康个体中的HDL-C具有抗炎效应并维持心肌细胞存活,是高表达、活跃的抗氧化剂。然而在RA患者中,HDL-C的抗氧化和抗炎作用被掩盖,不能阻止胆固醇流出和防止低密度脂蛋白氧化,从而失去其心脏保护效应,也造成了RA患者心血管疾病防御能力降低；而胆红素作为一种强大的抗氧化剂,应该是RA等自身免疫性疾病的保护因素,这也就说明了抗氧化剂可能是缓解RA病情的有效方法。另外,血清HDL-C与胆红素水平的显著正相关关系还与HDL-C其本身结合抑制淋巴细胞增殖和炎症反应的S1P蛋白有关[11]。全身性炎症负荷通过消除其抗炎和抗动脉粥样硬化特性,将HDL亚组分转化成促氧化剂,即致动脉粥样硬化分子[16]。在一般人群中,动脉粥样硬化被认为是一种慢性炎症性疾病,炎症参与动脉粥样硬化斑块的发生和发展。研究发现,胆红素抑制TNF-α诱导E-选择素、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的基因表达上调和血管平滑肌细胞的增殖,进一步说明了胆红素对动脉粥样硬化发展的保护作用[17]。然而,我们的结果仅显示血清DBIL水平与动脉粥样硬化指数(TC/HDL-C)呈明显的负相关,可能是由于DBIL与白蛋白很容易分离,是活性形式,它对靶器官的亲和力更高所致。另外,胆红素也可以作为一个潜在的信号分子,它具有通过过氧化物酶体增生物激活受体α(PPARα)依赖信号对调解脂质代谢的调节作用,其介导了胆红素水平的适度增加对脂肪的保护作用[18]。

综上所述,RA患者的血清胆红素水平明显降低,说明胆红素对RA有保护作用。RA患者经常出现血脂异常,这可能被认为是慢性炎症状态的一种副作用,最突出的表现就是血清HDL-C水平的降低,并且随着疾病活动性的增强,其水平的降低则更为明显。同时,血清两种胆红素水平与血清HDL-C水平的正相关关系也更表明了胆红素对RA患者的抗氧化抗炎作用。