基于文献数据挖掘的男性不育症中医用药规律研究

徐文丽崔云陶方泽秦培芝方腾铎

1.宁波市奉化区中医医院 浙江，奉化 315500 2.浙江中医药大学附属宁波中医院3.南京市中医院

男性不育症（male infertility，MI）是男科常见病之一，指夫妻正常同居，性生活正常，未避孕超过1年，因男方因素导致女方未能受孕[1]。欧洲泌尿学协会（European Association of Urology，EAU）颁布的 MI指南指出，截止2012年，大约有15%的夫妇结婚1年内因不能怀孕而寻求治疗[2]。近年来在环境污染、精神压力、不健康生活方式等诸多有害因素的影响下，男性精子数量和质量呈普遍下降趋势[3]，导致MI的发病率持续增长，因此倍受临床学者的重视。另一方面，2015年10月“全面二孩”政策实施以后，男性生育问题又将面临新的挑战。MI给家庭造成了沉重的精神和经济负担，已成为威胁家庭稳定、社会和谐发展的重要因素。

中医学以整体观念为指导，以辨证论治为原则，中药以多靶点、多途径作用于人体，临床医师在治疗MI的实践中已经积累了丰富的临床经验，因此中药治疗MI具有一定优势[4]。从天然产物和中药复方中寻找多成分、多靶点、更加安全有效的治疗药物已成为了近年来研究的热点问题，但已发表文献多为具有模糊性和主观性的个人经验总结或小样本的临床研究，缺乏对用药规律更客观的探讨。本研究运用频数分析、关联规则分析、聚类分析等量化研究方法对临床治疗MI的有效复方用药规律进行数据挖掘，拟为MI临床用药的筛选、合理组方以及临床疗效的提高提供客观的参考依据。

1 资料和方法

1.1 资料来源 在中国知网、万方等数据库中，以“男性不育症”“中医药”为检索词，设定起止时间为2012年1月1日至2016年12月31日。

1.2 纳入标准 （1）明确诊断为 MI；（2）中医药治疗MI的医案或经验类文献；（3）单纯中药复方治疗且具备完整的“理、法、方、药”；（4）同一文献中对不同证型辨证治疗的中药复方，按不同方剂选取。

1.3 排除标准 （1）MI患者伴勃起功能障碍或射精障碍；（2）合并心脑血管疾患、精神疾患等影响生育力的原发性疾病；（3）中药复方药味不完整或疗效不确切，或联合西药、针灸等多模式治疗的文献；（4）重复发表的文献、同一方剂、不同方名但组成完全相同的方剂，只计入1篇，取发表较早或论述较全面者；（5）综述、基础研究及动物实验类文献。

1.4 方法

1.4.1 数据规范化 药名、功效分类和归经以普通高等教育“十三五”规划教材《中药学》为标准进行规范。若某药物不在教材收录范围，则依据《中国药典》和《中华本草》予以规范。同一种中药炮制方法、入药部位不同但性能基本相同者，计为1味药，如半夏、法半夏等；性能有较大差异或习惯分开使用者则分别录入，如生地黄、熟地黄等。

1.4.2 数据分析 （1）运用Excel 2007软件按编号、方名、药名、性味、归经、功效等建立数据库；（2）运用古今医案云平台V1．3（中国中医科学院中医药信息研究所研制）对药物进行频数统计，并对药物的性味、归经、功效进行描述性统计；（3）运用古今医案云平台V1．3对药物进行关联规则分析，设定最小支持度为20%，最小置信度为 80%；（4）运用 SPSS 22．0 统计软件对使用频次排前50位的药物进行系统聚类分析，选择R型聚类、平方 Euclidean距离、组间联接方法，输出为树状图格式。

2 结果

共搜集并整理符合标准的文献145篇，处方215首，药物235味，药物频次共2 644次。

2.1 常用药物 235味中药中使用频次排前50味的药物累积频率达 75．55%，频率最高的前12位中药依次为菟丝子、枸杞子、熟地黄、淫羊藿、黄芪、当归、茯苓、车前子、山药、山茱萸、覆盆子、丹参。见表1。

表1 治疗MI处方中常用药物统计情况（使用频次排前50位）

2.2 药物功效 235味中药按功效可分为18类，前7类药物依次为补虚药、清热药、活血化瘀药、利水渗湿药、收涩药、解表药、理气药，累积频率达到92．35%；其中补虚药居于首位，占 52．5%，按功效细分，依次为补阳药、补气药、补阴药、补血药，以补阳药为最。见表2。

2.3 药物性味 所有药物涉及 8种药性，以平、温为主，其次为微温、寒、微寒之性；若将微寒、大寒并于寒，微温并于温，则药物“四气”频次依次为温（40．78%）、平（31．85%）、寒（22．32%）、凉（2．80%）、热（2．27%），仅一味大寒之药（石膏），而无大热之药。每味中药可能有多种药味及归经，但有主次之分，第一属性起主要作用，药物涉及9种药味，主味频次及总频次均以甘味为最，苦、辛次之。见表3。

表2 药物功效频次与频率统计

2.4 药物归经 药物归经涉及十二脏腑，第一归经以肝经为最，脾、心、肾次之，再次为肺，而归经频率排前四位的依次为肾（27．27%）、肝（22．79%）、肺（13．80%）、脾（12．67%）。见表 4。

表3 药物性味频次与频率统计

2.5 药物关联规则分析 运用古今医案云平台V1．3对215首处方进行关联规则分析，以挖掘处方中的药物关系（A→B）。其中，支持度表示同时包含药物A和药物B的处方占所有处方的比例；置信度表示同时包含药物A和药物B的处方占含有A药物处方的比例。运用古今医案云平台V1.3，设定最小置信度为80%，最小支持度为20%，得出药物间的关联规则共14条，以五子衍宗丸（枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子）方中子类药物为网络中心，其他还有子类药与补虚药的配伍组合。见表5。

表4 药物归经频次与频率统计

2.6 药物聚类分析 运用SPSS 22.0统计软件对使用频次排前50位的药物进行系统聚类分析，得出聚类树状图，共获得10个聚类方。见表6、图1。

表5 药物关联规则分析

3 讨论

3.1 高频药物及功效分析 对频次排名前25的高频药物进行分析，可看出临床上治疗MI常用中药以补虚药为主，包括补阳药菟丝子、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉，补气药黄芪、山药、甘草、党参、白术，补阴药枸杞子、黄精、女贞子，补血药熟地黄、当归、何首乌。其次为清热药牡丹皮、生地黄，活血化瘀药丹参、牛膝，利水渗湿药茯苓、车前子，收涩药山茱萸、覆盆子、五味子等。

从功效类别来看，补虚药中以补阳药的用药频率最高，其中菟丝子补肾益脾、滋补肝肾、养血益精，为五子衍宗丸之一子；淫羊藿、巴戟天补肾助阳；肉苁蓉既可补阳又可益阴，是补益精血的温润佳品，此四味补阳药共同主治精血亏虚、命门火衰之不育症。补气药中黄芪、山药、甘草、党参、白术，皆为甘温益气健脾之品[5]。《傅青主女科》云：“脾为后天，肾为先天，脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生，补肾而不补脾，则肾之精何以遂生也？”[6]补阴常用药枸杞子、女贞子滋补肝肾，黄精补气养阴。补血药熟地黄、制首乌均归肝、肾经，滋补肝肾、填精益髓；当归养肝血治血虚诸症。清热药生地黄、牡丹皮组合清心凉肝滋肾，前者尚能养阴生津，后者可活血祛瘀。丹参类属活血化瘀药，善治各种血瘀证，适用于血行不畅偏热象者；牛膝补肝肾、活血通经、引药下行。利水渗湿药茯苓、车前子能利湿导浊；而山茱萸、覆盆子与五味子（收涩剂主药）又可补益（肝）肾。解表药柴胡非解表，实乃疏肝解郁。解表药、理气药等亦为MI治疗的增效配伍，为针对MI病程中肝郁气滞等病理因素单见或互结而设。

表6 聚类方药物组成、功效及主治

从功效类别频数分析结合临床用药实际来看，频次最高的治法为补虚（补肾健脾、滋补肝肾），其次为清热解毒、利湿导浊、活血通精、理气解郁等治法，此与李立煌[7]的研究结果基本相似，但存在高频药物与功效主次的差异，归因于处方纳入标准与文献选择年限的不同。

综上，临床治疗MI注重肾，兼顾肝、脾，主要治法有壮先后天之本，以及滋水涵木、肝肾同治。中医治疗MI谨守“正虚邪实”的病机本质，病位上以脾肾两虚、肝肾亏虚为本，肝郁、相火偏旺为标；病性多以精血亏虚为本，热毒、湿浊、精滞、血瘀、络阻、气郁等为标。

3.2 药物性味、归经分析 诸药“四气”以温（其中15.93%为微温）与平为主，寒者（其中9.76%为微寒）次之，鲜有大寒大热之药。温、平类药居多，与功效分类中以补肾、健脾药为主相一致。平性药药性调和，可随证配伍，适用广泛。从配伍上看，平性药遇寒则寒，遇热则热[8]，与寒热药物“调和辅助”而达阴平阳秘[9]。临证无明显寒热症状的MI患者亦不在少数，以平性药配伍，处方整体趋于平和性质，不致阴阳偏颇。

药味以甘、苦、辛为主，甘味药出现频次占绝对多数。“脾欲缓，急食甘以缓之，以甘补之”“肝苦急，急食甘以缓之……以辛散之”“心欲耍……以甘泻之”，甘味药平补脾肾，以求治本，切合MI病机，说明中医治疗MI均把治本（虚）放在首位，而甘虽补，实则为制心肝有余之气，制余非补，实乃泻之。苦味能燥湿、泻火坚阴，而辛味能发散、行气、活血；同时辛散苦降使甘药补而不壅、滋而不滞。MI病机中虚实夹杂，甘、苦、辛并用，补中有清，虚实兼顾，相得益彰。

用药第一归经以肝经为最，脾、心、肾次之，再次为肺，而总归经依次为肾、肝、肺、脾，用药归经多集中在肾、肝、肺、脾、心等五脏，六腑较少。《灵枢·经脉》载肝足厥阴之脉“循股阴，入毛中，过阴器，抵小腹”，足厥阴之别“循胫上睾，结于茎”，男性生殖系统与肝经紧密联系，故用药第一归经从肝入手，意在引药归经直达病所。《素问·上古天真论》中关于男子肾气从八岁至五八经历了充实、盈盛、平均、衰退的变化论述，确立了以肾为中心的生殖学说，故总归经以肾为最。用药归经体现了以肾为中心的五脏相关论治思想，或肝肾同调、或脾肾同治、或肺肾并补，遣方灵活。

3.3 药物关联分析 在挖掘出的常用药对中，包含了多种公认或潜在的药物组合，关联规则分析显示关联性强的主要为五子衍宗丸方中子类药物组合，其他还有子类药与补虚药的配伍组合。经关联规则分析得出的药物，形成了以五子衍宗丸为中心的网络关系。五子衍宗丸由枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子组成，五子皆为植物种仁，味厚质润，既能滋补阴血，又蕴含生生之气，全方既能补肾益精，又可温肾助阳，补中寓涩，补中有疏，是治疗肾精亏虚证的代表方剂。动物实验研究表明，五子衍宗丸可通过保护精子外膜及线粒体膜完整、减轻线粒体肿胀、减少轴丝断裂、抑制精子线粒体膜电位的下降，避免线粒体损伤,从而治疗少弱精子症[10]。

图1 频次排前50位药物聚类分析树状图

3.4 药物聚类分析 聚类分析得到10个常用聚类方：C1方为补中益气汤加减，理气健脾、益肾强精；C2方为补肾组合，阴阳双补、护肾固精；C3方为六味地黄汤加味方，滋阴补肾、养血益精；C4方为名方五子衍宗丸，补肾益精；C5方为二仙汤合左归丸合金刚丸加减方，补肾壮阳、养血益精；C6方为二至丸加味，滋补肝肾、补血生精；C7方为桃红四物汤类似方，活血化瘀通精；C8方为血府逐瘀汤精简方，疏肝通络活精；C9方为知柏地黄汤精简方，泻火坚阴、解毒固精；C10方为健脾利湿、导浊涩精组合。10个聚类方集中反映了中医治疗MI的指导思想：以肾为主，兼顾肝、脾进行脏腑辨治，脏腑调理从补肾、滋肝、健脾、疏肝等方面着手；病性多以精血亏虚为本，病因辨治以瘀（血瘀、精瘀、络阻）、湿（浊）、火（热）、毒、郁为重点；治疗上在补益精血的基础上辨证运用活血通精、解毒导浊、泻火坚阴、理气解郁等治法。

综上所述，本研究对MI中医用药规律进行系统而深入的数据挖掘，频数分析展示了治疗MI的常用药物及其性味、归经，关联规则反映了复方中配伍相对密切、稳定的中药药对，聚类分析则揭示了治疗MI组方的总体倾向及配伍规律。多种分析方法相结合，客观量化地反映了中医药治疗MI的用药规律，为临床用药提供了有力的参考和借鉴。但因纳入文献中试验设计差异较大、相关数据欠缺及篇幅所限等因素，MI各种亚型、证型、症状、用药、药量间的关系尚未很好体现，还需要进一步深入挖掘。