以糖尿病性酮症酸中毒起病的肢端肥大症一例报道

宁利俐，沈鸿，王丽娟，蔡寒青

肢端肥大症是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌疾病，主要病因是体内产生过量生长激素（GH）。GH 分泌过多，在骨骺闭合之前可引起巨人症，在骨骺闭合之后可导致肢端肥大症。肢端肥大症发生率每年约为3/100 万，以糖尿病性酮症酸中毒起病者更为少见，现将吉林大学第二医院内分泌科收治的1 例以糖尿病性酮症酸中毒为首诊症状的肢端肥大症患者的临床资料进行分析，并结合相关文献加以复习，旨在提高临床医生对以糖尿病性酮症酸中毒起病的肢端肥大症的认识。

1 病例简介

患者，女，50 岁，因“发现血糖升高5 年，恶心、呕吐2 d”于2017-10-12 入院。患者于5 年前无明显诱因出现全身乏力，就诊于当地医院，测空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，诊断为糖尿病，给予口服二甲双胍（1粒/次，1 次/d），无口渴、多饮、多尿症状，体质量无明显变化，未进行生活方式干预，未自行监测血糖，半年后复诊，测空腹血糖不佳（具体数值不详），给予甘舒霖30R 联合二甲双胍（具体剂量不详）治疗，平日自测空腹血糖约17.0 mmol/L。1 年前无明显诱因出现双手指尖及双下肢麻木伴疼痛症状，未在意。6 个月前无明显诱因出现视物模糊，自测空腹血糖多次在17.0 mmol/L 左右，为系统调整降糖药物就诊于当地医院，给予甘舒霖30R 联合甘精胰岛素（具体剂量不详）治疗。4 d前自行停用3 d 胰岛素后出现心悸、寒战，就诊于当地诊所，给予对症治疗无明显好转（具体治疗方案不详）。2 d 前出现恶心、呕吐症状，呕吐物为胃内容物，同时伴有间歇性心前区不适，就诊于当地县医院，给予降糖、对症治疗后无明显好转，就诊于本院急诊，查指尖血糖19.5 mmol/L，动脉血气分析：pH 值7.23，二氧化碳分压（PCO2）19 mmol/L，氧分压（PO2）76 mmol/L，Na+126 mmol/L，K+2.3 mmol/L，Ca2+1.23 mmol/L，急诊以“糖尿病酮症酸中毒”收入本科。患者精神状态欠佳，间歇性呼吸困难，伴心悸、心前区不适，头晕、头痛，3 年内体质量增加20 kg。既往史：32 年前因骨结核行病灶切除术，术中有输血史，术后遗有脊柱后突。否认高血压、冠心病病史。无巨大儿生产史。月经史：平素月经规律，月经量、色无异常，痛经（-），49 岁绝经。否认糖尿病家族史及其他遗传病家族史。体格检查：体温37.3 ℃，脉搏115 次/min，呼吸29 次/min，血压110/70 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），身高168 cm，体质量90 kg，腰围102 cm，体质指数31.89 kg/m2。平车推入病房，被动卧位，急性病容，发育正常，营养良好，体型宽大，神清语明。有皮肤粗糙、手足变大、头颅增大、鼻唇舌肥大、下颌增大前突、容貌变丑、声音变粗厚、发音低沉、多汗。脊椎后突，活动度正常，无压痛或叩痛。心肺腹部未见明显异常。双侧脚趾有灰指甲，无杵状指、趾，足底有胼胝，左背部可见一弧形手术切口瘢痕，长约30 cm，已愈合。双足皮肤痛觉、音叉震动感对称减弱。入院随机指尖血糖19.7 mmol/L，血酮体5.3 mmol/L。动脉血气分析示：pH 值7.26，PCO218 mm Hg，PO269 mm Hg，K+2.1 mmol/L，Ca2+1.21 mmol/L。初步诊断为糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、电解质紊乱-低钾血症、低钙血症，治疗上给予禁食水、持续低流量吸氧、胰岛素泵、降糖、补液、纠正离子紊乱等对症治疗。

入院当日检查：葡萄糖19.42 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）13.70%；尿常规：尿酮体（+++），蛋白质（+++）；肝功能（病房）：总蛋白56.5 g/L，白蛋白26.6 g/L；病房凝血常规：D-二聚体2.67 μg/ml，纤维蛋白（原）降解产物9.6 μg/ml；血常规：白细胞计数13.8×109/L，中性粒细胞分数0.853；离子+心肌酶+胰腺功能+肾功能：超敏C 反应蛋白57.32 mg/L，二氧化碳结合力9.0 mmol/L，尿酸459 μmol/L，K+2.80 mmol/L，Na+128.3 mmol/L，Cl-90.1 mmol/L，血磷0.52 mmol/L，Mg2+0.60 mmol/L；B 型钠尿肽（BNP）137.0 ng/L；心肌标志物：肌钙蛋白0.05 μg/L；2017-10-13 甲功八项：总三碘甲状腺原氨酸0.50 nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸 1.15 pmol/L；血脂：三酰甘油（TG）1.17 mmol/L（参考范围0.56～1.71 mmol/L），总胆固醇（TC）4.81 mmol/L（参考范围2.90～5.17 mmol/L）；肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱彩超诊断：胆囊息肉样变、双肾积水、左侧输尿管上段扩张。胸部正位（床头）影像诊断：双肺纹理增强。右肺改变。查体温37.6 ℃，自述无咳嗽、咳痰，提检胸部CT 及增强CT、血培养及药敏试验结果回报：支气管炎合并感染，双侧胸腔积液，皮下水肿。血培养结果：G-杆菌。呼吸科会诊：血性感染可能性大，警惕肺栓塞。降钙素原检测（定量）：降钙素原4.98 μg/L（参考范围0～0.50 μg/L）。本科考虑患者合并菌血症，给予物理降温、抗感染治疗。同时该患者有皮肤粗糙、手足变大、颅脑增大、鼻唇舌肥大、下颌增大前突、容貌变丑、声音变粗、发音低沉、多汗，查体左眼仅存鼻侧部分视野，右眼颞侧视野偏盲，考虑肢端肥大症可能性较大，行3.0 T 垂体平扫加增强以明确诊断，同时提检昼夜皮质醇节律试验、激素六项、垂体六项、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）（检查结果见表1～2），以排查是否还有腺垂体其他功能异常。眼科会诊：双侧颞侧视野缺损；双眼视网膜可见新生血管，牵拉视网膜隆起，增殖性视网膜病变（双）。卧立位血压试验结果示无直立性低血压。3.0 T 垂体平扫加增强（动态）影像见：垂体体积明显增大，以前部、右侧为著，呈等T1 等T2 信号，较大层面积约12 mm×16 mm×14 mm，病灶上缘膨隆，下缘突向蝶窦，垂体柄略增粗，增强扫描病灶呈轻度强化（见图1）。影像诊断：垂体大腺瘤。

表1 24 h 皮质醇节律试验结果Table 1 Results of 24 hour cortisol rhythm test

表2 内分泌腺体功能测定Table 2 Determination of endocrine gland function

图1 颅脑CT 扫描Figure 1 CT scan of cephalosome

结合患者病史、查体及辅助检查，补充临床诊断：支气管炎合并感染、菌血症、肢端肥大症，给予口服格列美脲片、吡格列酮联合胰岛素泵（平均每日约75 U）降糖治疗、补液、纠正电解质紊乱等术前准备后，患者酮症酸中毒状态得以完全纠正，2017-10-28 转入本院神经外科行鼻窦CT（冠位+轴位）影像所见：双侧筛窦、双侧上颌窦及右侧蝶窦窦壁周围可见增厚的软组织影；双侧中鼻甲及下鼻甲软组织影增厚。鼻中隔大致居中；垂体区体积增大，内见类圆形软组织密度影（见图2）。影像诊断：双侧筛窦、双侧上颌窦及右侧蝶窦黏膜增厚。双侧中鼻甲及下鼻甲肥大。垂体区改变，请结合MRI 检查结果。2017-10-31，于全麻下行单鼻孔经蝶垂体瘤切除术，术后患者一般状态良好，心率约82 次/min，血压约130/80 mm Hg，平均空腹血糖约10 mmol/L，平均餐后2 h 血糖约13 mmol/L。术后常规病理影像诊断：（垂体）结合免疫组化染色结果符合垂体腺瘤（见图3）。免疫组化染色结果：CgA（+）、Syn（+）、CD56（+）、P53（-）、Ki67（ 阳 性率＜1%）。患者自诉视力较前明显好转，2017-11-06 出院。术后恢复良好，近期随访：餐前血糖约7.5 mmol/L，餐后2 h约10.0 mmol/L。

图2 鼻窦CT（冠位+轴位）Figure 2 Paranasal sinus CT（coronal+axial）

图3 垂体瘤术后病理改变（HE 染色，×100）Figure 3 Pathological changes of pituitary tumor after operation

2 讨论

肢端肥大症是一种内分泌疾病，多源于垂体瘤分泌过量的GH，可发生于任何年龄，性别比例接近1∶1［1］，且多起病隐匿、进展缓慢，易延误诊治。本例肢端肥大症患者以糖尿病性酮症酸中毒起病，故容易因重视其危重状态而发生漏诊。2013 年《中国肢端肥大症诊治指南》［2］明确指出：肢端肥大症的诊断通常在收集相关临床信息（如容貌改变、头痛和视力视野障碍等）后，通过血清GH 和IGF-1 测定、影像学检查以及相关并发症的检查最终明确。通过对本例患者查体，可见其皮肤粗糙、手足变大、颅脑增大、鼻唇舌肥大、下颌增大前突、容貌变丑、声音变粗厚、发音低沉、多汗，且诉有头痛，眼科检查结果双侧颞侧视野缺损，同时测得其GH 高达27.30 μg/L，IGF-1 777.00 μg/L，3.0 T 垂体平扫加增强（动态）影像结果回报垂体大腺瘤，故其肢端肥大症诊断明确。同时昼夜皮质醇节律试验结果示患者7：00 皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）均在参考范围内。15：00 时ACTH 降至7：00 的1/3，皮质醇稍有下降，至0：00 反而上升，节律紊乱，考虑与患者夜晚睡眠差、采血时尚未入睡有关，同时不能排除其因垂体大腺瘤存在ACTH 分泌增多。生长激素瘤患者还常伴有性腺功能减退，美国学者KATZNELSON等［3］研究指出年龄＞50 岁的生长激素细胞腺瘤患者59%出现性腺功能减退，年龄＜50 岁的生长激素细胞腺瘤患者41%出现性腺功能减退，其机制可能与生长因素细胞腺瘤常合并泌乳素分泌增加及直接或间接GH/IGF-1 作用相关，其报道的患者49 岁绝经，促黄体生成素、促卵泡激素均低于参考范围下限，提示其已出现性腺功能减退；该患者高灵敏促甲状腺素升高，可能与IGF-1 密切相关［4］。付景云等［5］发现胰岛素泵通过模拟正常的生理性胰岛素分泌，与餐前及睡前多次皮下注射胰岛素的方法相比，具有胰岛素用量少、控制血糖所需时间短、血糖控制更平稳等优点，有利于减少术中及术后并发症的发生。本科降糖正是应用胰岛素泵（平均每日约75 U）联合口服格列美脲片、吡格列酮降糖治疗，但本例患者血糖控制仍不理想，考虑与其血中高GH 有关。GH 直接作用或间接通过来IGF-1 发挥促进生长发育、蛋白质合成、骨骼和肌肉生长等作用。此外，GH 可通过改变细胞膜上胰岛素受体的数目和功能及酪氨酸激酶的活性，抑制体内葡萄糖非氧化途径的消除，影响外周组织对葡萄糖的摄取利用；GH 通过激活葡萄糖-脂肪酸循环，导致游离脂肪酸增加而抑制外周组织对葡萄糖的氧化；GH 可抑制肝脏和骨骼肌内葡萄糖的转运，增强糖原分解及糖异生，从而使血糖升高，导致糖耐量受损，甚至糖尿病［6-7］。动物实验证实，GH 的升糖作用可刺激胰岛素分泌增加，使一些细胞因子信号蛋白增多，抑制蛋白在胰岛素受体、GH 受体及IGF-1 受体水平表现为抗胰岛素作用，从而降低胰岛素敏感性［8-9］；GH 介导的游离脂肪酸升高可导致靶器官对胰岛素敏感性降低；GH 可通过诱导产生细胞因子信号传导抑制蛋白从而引起胰岛素信号肽的下调及发生胰岛素抵抗。近年来，由于神经内镜的全景观和近距离观察等优势，内镜经鼻蝶入路手术已成为治疗肢端肥大症的首选手术方法［10］，与其他手术方法相比，并发症更少，死亡率更低［11］。上官军发等［12］认为经蝶窦手术能够纠正肿瘤高GH 分泌状态，同时也能在术后1 周左右纠正继发性糖尿病及糖耐量减退，而本例患者术后恢复良好，近期随访其餐前血糖约7.5 mmol/L，餐后2 h 血糖约10.0 mmol/L，也证实了上述观点。

本例诊治经验提示：在临床工作中，对于有皮肤粗糙、手足变大、颅脑增大、鼻唇舌肥大、声音变粗厚、多汗、视力下降、视野缺损的患者，应在治疗其当前就诊疾病的基础上，警惕鉴别是否伴有肢端肥大症，同时为确定本症患者是否还存在腺垂体其他功能异常，也需要对全垂体功能及相应靶腺功能进行评估。手术治疗应作为首选，也应密切注意术前、术中及术后患者状态，做好术前准备和术后随访观察，同时谨防出现尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎等手术并发症。其他治疗措施还有放射治疗、药物治疗。

作者贡献：宁利俐负责文章的构思、设计及撰写；沈鸿负责患者的临床管理和资料收集；王丽娟负责数据的整理、文字校对；蔡寒青负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。