原发性胆汁性胆管炎患者甲状腺激素及抗体的临床意义研究

张亚军，郭小敏，蒋玉凤

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种与自身免疫反应相关的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病［1］，其发病可能与遗传易感性和环境因素相关［2］。PBC 一般起病隐匿，进展至终末期预后极差，若能在疾病早期及时诊治，可大幅度降低该病死亡率。PBC 患者的甲状腺自身抗体阳性率升高，且自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的发生率高于普通人群［3］。甲状腺功能测定或许可对PBC 的早期诊断及病情评估起一定的辅助作用，但目前尚未见甲状腺激素及抗体与PBC 患者肝硬化、肝功能损害程度相关性的报道，因此本研究分析PBC 患者甲状腺激素及抗体的临床意义，以期为PBC 的早期诊断及治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2013 年6 月—2018 年7 月于西南医科大学附属医院住院的PBC 患者121 例。其中男12 例，女109 例；进展为肝硬化者65 例，未进展为肝硬化者56 例。纳入标准：根据2009 年美国肝病学会诊断标准和欧洲肝病学会诊断标准，具备下列3 项中的2 项即可诊断为PBC：（1）碱性磷酸酶（ALP）＞2倍参考范围上限或γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）＞5 倍参考范围上限；（2）抗线粒体抗体（AMA）或抗线粒体抗体M2 亚型（AMA-M2）阳性；（3）存在特征性小胆管损害的病理学改变［4］。排除标准：合并病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、药物性肝损伤、甲状腺肿瘤及其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、皮肌炎等，无手术、饮酒（饮酒史＞5 年，折合乙醇摄入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2 周内有大量饮酒史，折合乙醇摄入量＞80 g/d）、严重应激及感染病史。肝硬化诊断参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》［5］。按照Child-Pugh 改良肝功能分级标准，总胆 红 素＜68 μmol/L 计1 分，68～170 μmol/L 计2 分，＞170 μmol/L 计3 分，65 例肝硬化患者中Child-Pugh A级39 例（5～6 分）、Child-Pugh B 级19 例（7～9 分）、Child-Pugh C 级7 例（≥10 分）。

选取同期于西南医科大学附属医院体检的健康者101 例。其中男11 例，女90 例。纳入标准：无PBC 及其他类型自身免疫性肝病病史，1 年内未发现甲状腺功能异常的健康体检者。排除标准：（1）合并系统性红斑狼疮、皮肌炎、风湿性关节炎等自身免疫性疾病；（2）合并糖尿病、下丘脑和/或垂体病变等内分泌疾病；（3）有甲状腺相关手术史；（4）1 年内有放射性物质密切接触史；（5）合并获得性人免疫缺陷病毒（HIV）、结核分枝杆菌等特殊病原体感染；（6）合并肿瘤性疾病和/或正在使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂。

受试者均签署知情同意书，本研究已通过本院医学伦理委员会审批。

1.2 一般资料收集 收集受试者性别、年龄。

1.3 甲状腺激素及抗体指标收集及其检测方法 收集受试者游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平及甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）阳性情况。检测方法：所有受试者于空腹状态下抽取外周静脉血3～5 ml，使用东曹（上海）生物科技有限公司生产的型号为AIA-2000 LA 的全自动免疫分析仪，采用化学发光法检测血清FT3、FT4、TSH 水平及TPOAb、TGAb 阳性情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以表示，两组间比较采用两独立样本t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t 检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 性别、年龄比较

2.1.1 PBC 患者与健康者性别、年龄比较 PBC 患者与健康者性别、男性年龄、女性年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.1.2 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者性别、年龄比较 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者性别、男性年龄、女性年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.1.3 不同肝功能分级肝硬化患者性别、年龄比较 不同肝功能分级肝硬化患者性别比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同肝功能分级肝硬化患者男性年龄、女性年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Child-Pugh C 级肝硬化患者男性比例大于Child-Pugh A 级肝硬化患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.2 甲状腺激素及抗体指标比较

2.2.1 PBC 患者与健康者甲状腺激素及抗体指标比较 PBC 患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb、TGAb 阳性率高于健康者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.2.2 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者甲状腺激素及抗体指标比较 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者FT3、FT4、TSH 水平及TPOAb、TGAb 阳性率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。非肝硬化患者、肝硬化患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb、TGAb 阳性率高于健康者，差异有统计学意义（P＜0.05）；肝硬化患者FT3、FT4水平及TGAb 阳性率低于非肝硬化患者，TSH 水平高于非肝硬化患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.2.3 不同肝功能分级肝硬化患者甲状腺激素及抗体指标比较 不同肝功能分级肝硬化患者FT3、FT4、TSH水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；不同肝功能分级肝硬化患者TPOAb、TGAb 阳性率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。Child-Pugh B 级、Child-Pugh C级肝硬化患者FT3水平低于A 级肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh A 级肝硬化患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；Child-Pugh C 级肝硬化患者FT4水平低于Child-Pugh A 级肝硬化患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；Child-Pugh C 级肝硬化患者FT3、FT4水平低于Child-Pugh B 级肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh B 级肝硬化患者，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

表1 PBC 患者与健康者性别、年龄比较Table 1 Sex and age differences between PBC and healthy subjects

表2 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者性别、年龄比较Table 2 Sex and age difference among patients with cirrhosis，patients without cirrhosis and healthy subjects

表3 不同肝功能分级肝硬化患者性别、年龄比较Table 3 Sex and age distributions in PBC patients with cirrhosis by Child-Pugh grade

表4 PBC 患者与健康者甲状腺激素及抗体指标比较Table 4 Thyroid hormone and antibody index differences between PBC and healthy subjects

3 讨论

自身免疫性肝病患者可伴有肝外自身免疫性疾病，以AITD 最为常见。在MURATORI 等［6］的研究中，PBC 患者肝外自身免疫性疾病的发生率高达42.3%。SILVEIRA 等［7］发现PBC 患者甲状腺疾病的发生率约为13%，高于普通人群。SUZUKI 等［8］发现某男性患者同时合并PBC 和Graves 病，提示二者可能存在共同致病抗体或免疫复合物。因此PBC 与AITD 可能为同一种疾病在不同靶器官上的不同表现形式。

排除年龄、性别对PBC 患者和健康者的干扰，本研究结果显示，PBC 患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb、TGAb 阳性率高于健康者。甲状腺过氧化物酶（TPO）是甲状腺激素合成至关重要的酶，TPOAb 升高可导致TPO 破坏增多，从而引起FT3、FT4水平降低，TSH 水平升高。因此，笔者推测TPOAb 可能是引起PBC 患者甲状腺功能异常的致病性抗体，但本试验仅为横断面研究，PBC 患者甲状腺激素水平改变的具体机制仍待进一步研究。非肝硬化患者、肝硬化患者FT3、FT4水平低于健康者，TSH 水平及TPOAb 阳性率高于健康者，进一步说明PBC 患者合并甲状腺激素水平及甲状腺自身抗体阳性率改变，而与其是否进展为肝硬化关系不大。本研究中男性PBC 患者肝硬化发生率较高，为58.3%，而女性PBC 患者肝硬化发生率为53.2%，这可能与男女性患者遗传因素、激素差异或X染色体上的某一基因位点不同有关［9-10］。另外，本研究发现肝硬化患者FT3水平低于非肝硬化患者，TSH 水平高于非肝硬化患者。赵家军［3］报道称FT3水平降低可刺激胶原的合成，抑制基质金属蛋白酶2（IVIMP-2）的分泌，导致肝纤维化，可能加速肝硬化的发生。PETTA 等［11］发现TSH 在肝脏中可能有促纤维化作用。因此，推测TSH 对于PBC 患者肝硬化可能起到推动、促进作用，合并FT3水平降低、TSH 水平升高的PBC患者更容易发生肝硬化。本研究中，肝硬化患者FT4水平低于非肝硬化患者，提示低水平FT4亦可能与肝硬化有关。有趣的是，非肝硬化患者、肝硬化患者TGAb 阳性率高于健康者，但肝硬化患者TGAb 阳性率低于非肝硬化患者，这可能与肝硬化后患者肝细胞合成甲状腺结合球蛋白（TBG）、血浆白蛋白（Alb）、甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）等血浆蛋白的能力减低有关。本研究结果显示，Child-Pugh B 级、Child-Pugh C 级肝硬化患者FT3水平低于A 级肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh A 级肝硬化患者；C 级肝硬化患者FT4水平低于Child-Pugh A 级肝硬化患者；C 级肝硬化患者FT3、FT4水平低于Child-Pugh B 级肝硬化患者，TSH 水平高于Child-Pugh B 级肝硬化患者；提示PBC 患者甲状腺激素水平与肝功能分级有关，FT3水平降低、TSH水平升高可能不仅与发生肝硬化有关，更在一定程度上提示了肝功能损害严重程度。Child-Pugh C 级肝硬化患者男性比例大于Child-Pugh A 级肝硬化患者，而B 级肝硬化患者与Child-Pugh A、Child-Pugh C 级肝硬化患者性别间无差异，这可能与男性肝硬化患者样本量过少有关。

表5 肝硬化患者、非肝硬化患者、健康者甲状腺激素及抗体指标 比较Table 5 Comparisons of thyroid hormones and antibody indices among patients with cirrhosis，patients without cirrhosis and healthy controls

表6 不同肝功能分级肝硬化患者甲状腺激素及抗体指标比较Table 6 Comparisons of thyroid hormones and antibody indices in patients with cirrhosis by Child-Pugh grade

本研究结果提示FT3、FT4、TSH 在PBC 患者病情评估中有一定意义，PBC 患者TPOAb、TGAb 阳性率亦不同于健康者，甲状腺激素及抗体可用于评估PBC 患者病情。HASSAN 等［12］曾报道女性患者甲状腺激素长期降低与肝细胞肝癌的发生率呈正相关。PERRA 等［13］研究发现甲状腺激素可作用于肝癌细胞多个分子靶点及信号通路，使处于癌前病变状态的肝脏结节进入分化程序而发挥抗癌作用。因患者例数少，本研究未单独对进展为肝癌的PBC 患者进行分组，故甲状腺激素及抗体与肝癌患者病情的相关性尚不明确，可在后续的研究中进行论证。本研究不足之处在于对PBC 患者诊断多依靠AMA-M2 阳性和碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶升高，肝脏病理活检例数较少，未能分析PBC 病理分期与甲状腺激素及抗体相关性，且样本量较小，使结果仍存在一定偏倚。

综上所述，PBC 患者的甲状腺激素及抗体与健康者存在差别；发生肝硬化的PBC 患者FT3、FT4水平降低，TSH 水平升高，提示TSH 可能有一定促肝纤维化作用，而FT3、FT4在PBC 患者肝纤维化进展中可能存在负性作用；在PBC 肝硬化患者中，FT3水平随PBC 患者肝功能分级升高而升高，TSH 水平随PBC 患者肝功能分级升高而降低，FT3、TSH 水平侧面反映了肝功能损害程度。因此，甲状腺功能测定对评估PBC 病情有较大意义，值得临床参考和应用。

作者贡献：张亚军进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献、资料收集、整理，撰写论文；郭小敏进行论文、英文的修订；蒋玉凤负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。