轻型缺血性卒中患者静脉溶栓的疗效分析

黄翚 陈浩扬 杨勇 李泽 潘小平 欧阳樱君 邓伟华

对于轻型缺血性卒中的定义尚未统一，在高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南中，将其定义为美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5分[1]。超急性期脑梗死患者采用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓是改善急性缺血性卒中结局最有效的药物治疗手段[2]。有研究报道，使用rt-PA后可增加出血风险，对于NIHSS评分<5分患者采取静脉溶栓的获益并不显著[3]，甚至提出轻型缺血性卒中是rt-PA静脉溶栓的相对禁忌证[4]。但也有研究显示，未行静脉溶栓治疗的轻型缺血性卒中及逐渐好转的缺血性卒中患者的预后不良发生率为28.5%[2]。Leira等[5]对未接受静脉溶栓治疗的194例轻型缺血性卒中患者进行随访观察，其90 d预后不良发生率为32.0%。越来越多的研究表明，超急性期轻型脑梗死患者接受rt-PA治疗的获益大于风险[6-7]。因此，本研究拟探讨轻型缺血性卒中患者接受rt-PA溶栓治疗的效果及安全性，为该类患者的治疗选择提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2016年4月至2018年1月广州市第一人民医院神经内科急性轻型脑梗死住院患者117例，其中男76例，女41例；年龄39～87岁，平均(67±11)岁；NIHSS评分0～5分，中位评分3(2，4)分。急性脑梗死的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》标准[4]，并经头部CT和(或)MRI证实。根据是否行rt-PA静脉溶栓治疗，将117例患者分为静脉溶栓组(64例)和非静脉溶栓组(53例)。静脉溶栓组男41例，女23例；年龄39～87岁，平均(65±12)岁；NIHSS评分0～5分，中位评分3(2，4)分。非静脉溶栓组男35例，女18例；年龄49～85岁，平均(69±9)岁；NIHSS评分0～5分，中位评分2(2，4)分。两组患者性别、年龄、NIHSS评分的差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案经广州市第一人民医院伦理委员会审批通过(K2016-087-01)，患者或其家属于静脉溶栓前签署了知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合急性脑梗死诊断标准，并经影像学证实；(3)发病<4.5 h[4]；(4)NIHSS评分≤5分；(5)临床及影像学资料完整；(6)符合静脉溶栓适应证，无绝对禁忌证者纳入静脉溶栓组，同一时期因家属意愿或有溶栓禁忌证者纳入非静脉溶栓组。排除标准：(1)颅内出血或既往有颅内出血病史，颅内肿瘤；(2)血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L，血小板计数<100×109/L；(3)既往发生卒中且NIHSS评分>5分，经治疗遗留后遗症，此次发病前改良Rankin量表(mRS)评分>2分；(4)有严重心、肝、肾脏及血液系统疾病；(5)血压≤120/70 mmHg，临床表现支持低灌注。

1.3 研究方法

(1)记录两组患者基线及临床资料，并比较其差异。基线资料包括年龄、性别、心脑血管病一般危险因素(高血压病、高脂血症、糖尿病、心房颤动病史、烟酒史)；临床资料包括入院时NIHSS评分、起病至溶栓时间、致残性卒中症状。(2)对两组患者治疗后24 h、7 d、90 d的神经功能进行评价，包括NIHSS评分和(或)mRS评分。(3)记录治疗后影像学检查结果及不良事件发生率。

1.4 评价方法及标准

高血压病定义为既往有高血压史，目前正在服用抗高血压药，或在未用抗高血压药的情况下，非同日3次测量血压显示收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg[8]。糖尿病定义为有糖尿病史，或空腹血糖≥7.0 mmol/L或2 h血糖≥11.1 mmol/L[9]。高脂血症定义为既往有高脂血症史或入院检查血脂水平异常[10]。吸烟史定义为吸烟≥10支/d，持续3年以上[11]；饮酒史定义为饮酒精含量≥20 g/d，持续3年以上[11]。

发病至溶栓时间指从患者出现卒中临床症状至静脉溶栓药物开始使用的时间间隔[12]。颅内出血转化定义为患者溶栓后24 h(或临床症状恶化时)复查头部CT提示脑出血征象。症状性颅内出血转化定义为溶栓后24 h(或临床症状明显恶化时)复查头部CT提示脑出血，并伴有临床症状恶化，即：(1)NIHSS评分突然增加>4分；(2)NIHSS评分中单项增加>2分；(3)病情恶化致气管插管、去骨瓣减压术、脑室外引流术等；(4)病情恶化不能用颅内出血以外的原因解释[12]。

致残性卒中参照文献[13]标准，符合下述任何一项为致残性卒中：(1)完全偏盲，NIHSS评分第3项≥2分；(2)重度失语症，NIHSS评分第9项≥2分；(3)视觉或感觉减退，NIHSS评分第11项≥1分；(4)肢体无力不能持续抵抗重力，NIHSS评分第6项或第7项≥2分；(5)患者和治疗医师认为有潜在致残风险，需进行临床诊断。

1.5 治疗方法

静脉溶栓治疗及缺血性卒中二级预防治疗参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]。应用阿替普酶(20 mg/支，商品名：爱通立，批号：802163，德国勃林格英格翰药业有限公司)，按0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，最初10%在1 min内静脉推注，剩余量在1 h内静脉滴注完成，并常规监测神经功能、生命体征等变化情况。若在溶栓过程中出现神经症状加重则立即暂停静脉溶栓并行头部CT检查，以排除脑出血。溶栓后24 h复查头部CT，排除脑出血后给予缺血性卒中二级预防治疗，即NIHSS≤3分者给予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg口服，连续用药21 d后，改用阿司匹林100 mg口服；对于NIHSS>3分者，给予阿司匹林100 mg口服抗血小板聚集药物治疗。抗血小板聚集药物的种类、剂量及疗程参考CYP2C19基因分型予以调整[14]。对于颅内、颅外大血管狭窄率≥50%的患者则由介入小组讨论并决定进一步血管内治疗。

1.6 影像学评估方法

由两名有经验的神经影像诊断医师共同阅片对大血管狭窄及脑出血事件进行判读，如有对判读结果不一致时，则由第三位副主任医师级别以上的神经影像医师阅片评价。患者于静脉溶栓后或拒绝溶栓后立即行头部CT检查，包括CT血管成像(CTA)联合CT灌注成像(CT perfusion，CTP)，对于不能完成CT检查者则在起病7 d内完善头部MRI检查。

CT检查采用320排螺旋CT(Aquilion ONETSX-301A，日本东芝)；MRI检查采用1.5 T MR扫描机(Achieva 1.5 T，荷兰飞利浦公司)，包括T1、T2、液体衰减反转恢复(FLAIR)、扩散加权成像(DWI)序列及头部MR血管成像(MRA)。本研究中颅内、外大血管狭窄评价方法采用文献[15]标准，狭窄程度<50%为轻度狭窄，50%～70%为中度狭窄，71%～99%为重度狭窄，狭窄程度>99%为完全闭塞。

1.7 疗效及安全性评价

分别于治疗后24 h、7 d和90 d对两组患者进行临床神经功能评价。NIHSS评分为0～30，0分为神经功能正常，评分越低表示神经功能受损程度越轻[13]。90 d mRS评分0～2分表示预后良好，3～6分表示预后不良，其中6分代表死亡[13]。观察并比较两组患者总出血事件(包括脑出血转化及其他部位出血)、死亡及预后良好率。

1.8 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者男性、脑梗死相关危险因素(高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、烟酒史)、致残性卒中症状以及年龄、入院时NIHSS评分等一般资料的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。静脉溶栓组患者起病至溶栓时间为75～260 min，中位时间为161.5(129.5，185.0) min。

2.2 疗效及安全性比较

两组患者治疗后24 h、7 d NIHSS评分的差异均无统计学意义(均P>0.05)；静脉溶栓组90 d预后良好者53例，其中伴致残性卒中症状者预后良好占比为9/10，伴非致残性卒中症状者预后良好率为81.5%(44/54)，二者预后良好比例的差异无统计学意义(P=0.512)；非静脉溶栓组90 d预后良好者35例，其中伴致残性卒中症状者预后良好占比为8/12，伴非致残性卒中症状者预后良好率为65.9%(27/41)，二者预后良好比例的差异无统计学意义(P=0.413)。静脉溶栓组90 d预后良好率高于非静脉溶栓组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。静脉溶栓组在治疗期间发生脑出血转化2例，其他部位出血而中止抗血小板聚集治疗1例，溶栓后桥接脑血管取栓术并发颅内出血，最终死亡1例；非静脉溶栓组治疗期间未发生出血及死亡事件，两组总出血事件发生率及病死率的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。在介入治疗方面，静脉溶栓组有3例患者在溶栓后出现症状加重，行桥接机械取栓治疗，其中2例患者溶栓前均评估为非致残性卒中，1例颈动脉狭窄患者在住院期间行颈动脉支架置入术。非静脉溶栓组中择期行颈动脉支架置入术及右侧大脑中动脉M1段支架置入术者各1例。

表1 两组发病<4.5 h的急性轻型脑梗死患者一般资料比较

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；a为χ2值，b为t值，c为Z值

表2 两组发病<4.5 h的急性轻型脑梗死患者疗效和不良事件发生率比较

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表；a为Z值，b为χ2值，c为Fisher确切概率法；“-”表示无数据

2.3 治疗后大动脉狭窄的影像学评价结果

静脉溶栓组颅内外大血管狭窄患者17例，其中12例为颅内段血管狭窄(包括颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1段及基底动脉)，5例为颈内动脉颅外段狭窄；非静脉溶栓组颅内外大血管狭窄患者 11例，其中8例为颅内段血管狭窄，3例为颈内动脉颅外段狭窄。两组患者颅内大血管狭窄发生率、颅外大血管发生率及总狭窄率的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 两组发病<4.5 h的急性轻型脑梗死患者颅内外大血管狭窄率比较[例(%)]

3 讨论

越来越多的研究表明，超急性期轻型脑梗死患者使用rt-PA溶栓治疗安全有效[16-18]。Choi等[19]对5个中心共368例急性脑梗死患者(NIHSS≤5分)治疗90 d mRS评分及出血风险进行研究，该研究分为静脉溶栓组(144例)与非溶栓治疗组(224例)，结果表明，超急性期轻型脑梗死患者接受静脉溶栓治疗较不接受静脉溶栓治疗者更有优势，可在3个月时达到良好预后，在静脉溶栓患者中仅增加了少数症状性颅内出血，但与非溶栓治疗组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。多项研究提示，静脉溶栓的颅内出血发生率为1%～5%[20-21]。Rajajee等[22]的研究结果表明，NIHSS评分≤5 分与>5 分患者症状性颅内出血率的差异无统计学意义(P>0.05)。本研究结果显示，轻型缺血性卒中患者在超急性期行静脉溶栓治疗较非静脉溶栓组患者可增加90 d预后良好率(82.8%比66.0%，P=0.036)，而在不良事件与不良反应方面，静脉溶栓的出血事件与非静脉溶栓患者的差异无统计学意义(P>0.05)，与上述文献报道结果一致。因此，对于符合适应证的轻型缺血性卒中患者，可尝试应用静脉溶栓治疗。

由于缺乏大型多中心临床研究结果证实轻型缺血性卒中患者急性期血管内介入治疗的有效性与安全性，目前对该类患者的治疗仍以药物为主。2015年颁布的《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南》对轻型缺血性卒中患者急性期的血管内介入治疗仅为Ⅲ级推荐，C级证据[23]。有研究表明，在低NIHSS评分患者中仍有部分患者存在近端大血管狭窄甚至闭塞，其临床恶化与不良结局风险仍较高[24-25]。本研究结果显示，静脉溶栓组患者在溶栓后有17例(26.6%)患者存在近端大血管狭窄，其中12例为颅内段血管狭窄(包括颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1段及基底动脉)，5例为颈内动脉颅外段狭窄；非静脉溶栓组在入院7 d内有11例患者存在近端大血管病变。两组总体大血管狭窄率的差异无统计学意义(P>0.05)。轻型卒中无论伴或不伴致残性卒中症状，其早期NIHSS评分低并不表示病情稳定，本研究中有个别患者出现了症状进展情况。本研究表明，轻型缺血性卒中静脉溶栓总体上是获益的，而伴或不伴致残性卒中症状者90 d预后良好比例差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，无论伴或不伴致残性卒中症状，对于符合适应证的轻型缺血性卒中患者可使用静脉溶栓治疗。本研究为单中心回顾性分析，总体样本较少，结论有待于进一步验证。