Enterprise支架治疗复杂症状性颅内动脉粥样硬化性重度狭窄的效果评价

邱县生 丁乙夫 夏少怀 李文才 陈力 夏学巍 柯帅 韦家俊 李启明 彭志柱

颅内动脉粥样硬化性病变是缺血性卒中常见病因，33%～50%的缺血性卒中患者存在颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)[1]。颅内动脉狭窄支架置入与积极药物治疗效果的对比研究(stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis，SAMMPRIS)结果显示，支架置入治疗并不优于药物治疗[2]，但随着血管内支架技术的日益成熟，症状性ICAS患者经积极内科治疗无效时，支架置入仍然是预防缺血性卒中的有效方法[3]。Enterprise支架是近几年运用到ICAS的支架，对于成角、迂曲等复杂病变具有独特优势。国内外研究已经尝试应用Enterprise支架治疗ICAS，并取得了良好的临床效果[4-5]。本研究回顾性分析使用Enterprise支架治疗的复杂重度症状性ICAS患者的临床资料，旨在分析Enterprise支架治疗的安全性和有效性。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2012年1月至2018年8月于桂林医学院附属医院神经科介入组接受Enterprise支架治疗的复杂重度症状性ICAS患者42例，其中男32例，女10例；年龄41～74岁，中位年龄59(52，68)岁；以卒中症状入院24例，以后循环缺血症状入院12例，以短暂性脑缺血发作(TIA)入院6例；既往高血压病29例，糖尿病10例，脑梗死4例，高脂血症20例；长期吸烟25例，长期饮酒16例；术前DSA显示椎动脉颅内段狭窄11例，基底动脉狭窄6例,大脑中动脉狭窄21例，颈内动脉颅内段狭窄4例；狭窄长度为7.5～22.4 mm，中位长度为14.4(10.3，18.1) mm；狭窄程度70%～96%，平均(82±5)%。本研究方案经本院伦理委员会审核批准。

纳入标准：(1)经全脑DSA证实存在重度ICAS(狭窄率≥70%)；(2)病变血管Mori分型B型或C型或病变接近血管分叉、血管迂曲、成角；(3)既往6个月内有与病变血管相关性缺血或卒中的临床表现(包括TIA或后循环缺血症状)；(4)颅内责任血管供血区存在明显低灌注；(5)存在≥1项引起动脉粥样硬化的危险因素(高血压病、糖尿病、高脂血症和长期吸烟或长期饮酒等)；(6)经规范抗血小板聚集治疗和他汀类药物治疗无效；(7)患者或其家属同意并签署支架置入治疗同意书。排除标准:(1)急诊溶栓及支架治疗的患者；(2)非动脉粥样硬化性血管狭窄，如高分辨率磁共振成像(high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI)显示偏心狭窄、动脉夹层、动脉炎、烟雾病等；(3)有已知的肝素、阿司匹林、氯吡格雷、麻醉药物或对比剂的禁忌证；(4)血液系统疾病导致凝血功能障碍。

1.2 支架置入术

1.2.1术前准备：患者术前均进行全面神经系统体格检查及头部CT或MRI等影像学检查，综合评估脑缺血程度、范围及血管狭窄位置，明确斑块性质及血管壁情况，明确近期有无新发脑梗死，并排除脑出血；行DSA检查明确颅内病变血管狭窄部位，测量狭窄率、狭窄长度及病变血管远近端血管直径，了解病变血管与分支血管的解剖关系及侧支血流代偿情况；必要时予以CT血管成像(CTA)、MR血管成像(MRA)、经颅彩色多普勒超声或HR-MRI检查，对上述检查结果进行综合分析。术前口服抗血小板聚集药物(氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d)和调血脂药物(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20 mg/d)5 d以上。控制收缩压于160 mmHg以下，对糖尿病患者严格控制血糖于3.9～8.3 mmol/L。

术者要求：近3年内每年有20例以上颅内Wingspan支架置入术的治疗经验。动脉狭窄判断标准及测量方法参照症状性颅内动脉疾病华法林-阿司匹林研究，狭窄率=(1-狭窄处直径/狭窄近端正常直径)×100%)]，其中轻度狭窄为狭窄率0～50%，中度狭窄为狭窄率>50%～70%，重度狭窄为狭窄率>70%～90%，近乎闭塞为狭窄率>90%～99%，完全闭塞为狭窄率100%[6]。

1.2.2手术过程：术前2 h导尿，并静脉持续泵入尼莫地平(0.6 mg/h)预防术中脑血管痉挛，于全身麻醉下手术，术中严格控制血压于 110～140 mmHg/60～90 mmHg。患者取仰卧位，常规消毒、铺巾，采用改良Seldinger技术穿刺股动脉，置入6 F动脉鞘，全身肝素化(3 000 U静脉团注+800 U/h追加)，行全脑血管造影，并将6 F导引导管置于病变侧颈内动脉的岩骨段或椎动脉V2段，进一步造影测量病变长度、病变直径、病变近端与远端血管直径；在路径图引导下，将0.014英寸(0.036 cm)Synchro微导丝(美国 Stryker公司)配合Select Plus微导管(美国 Stryker 公司)通过病变处血管达到病变远端血管，稳定导丝位置后，选择直径目标值为80%的Gateway球囊(美国Boston科技公司)送至狭窄部位，造影定位稳定后透视下缓慢行球囊扩张，若单次扩张不满意可行二次扩张，扩张满意后再次造影确认狭窄改善情况及有无血管损伤，撤出球囊；沿微导丝送入微导管作为支架输送及回收装置，选择超过狭窄段两端各3～5 mm长度的Enterprise支架(美国Codman公司)，沿微导管送入支架，调整支架以完全覆盖狭窄病变，释放<70%时，造影确认支架位置，对位满意后，释放支架。再次造影显示支架及血流状态，计算残余狭窄情况。如支架准确释放，完全覆盖狭窄病变且残余狭窄<50%，支架内血流通畅，远端血供丰富则定义为血管置入术成功；若残余狭窄率>50%，则考虑以球囊进行后扩张。

1.3 术后管理

术后即刻行头部CT检查并送神经科重症监护室观察至少24 h，严格控制血压(收缩压控制于140/90 mmHg以下，或较术前降低20%，如果合并糖尿病，则应控制于130/80 mmHg以下)；手术后连续3 d皮下注射3 000 U低分子肝素， 1次/12 h；同时长期口服抗血小板聚集药物(氯吡格雷75 mg+阿司匹林100 mg，1次/d)及调脂药物，6个月之后改为单抗药物(阿司匹林100 mg,1次/d)长期口服。

1.4 随访

术后对患者进行门急诊、住院(含外院)及电话随访，每次随访登记卒中或TIA次数并分析其原因。术后每3个月随访1次，6～12个月行DSA或CTA检查，如无症状则此后每6个月随访1次。影像学检查结果由介入科及神经科医师共同阅片确定。

1.5 结局评价

主要终点事件定义为术后30 d内任何新发卒中(含出血性和缺血性)或死亡，包括术后30 d后手术血管责任区的卒中或TIA；次要终点事件为支架内再狭窄或闭塞。如出血或缺血所致神经功能缺损>24 h则视为卒中，若怀疑有新的卒中发生，则需要进行头部CT或MRI进行证实，如影像学表现为蛛网膜下腔、脑实质或脑室内的出血，则无论有无症状均视为出血性卒中[7]。支架内再狭窄定义:DSA或CTA证实的支架内狭窄≥50%。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 支架置入效果

42例患者均成功放置Enterprise支架(43枚，手术技术成功率为100.0%)，1例大脑中动脉狭窄患者在球囊扩张右侧大脑中动脉M1狭窄段后斑块脱落堵塞M2中干，置入一支架将斑块压于堵塞处；另1例大脑中动脉狭窄支架释放后造影见远端一分支血管闭塞，考虑小血栓脱落，立即予以尿激酶30万U缓慢静脉注射及替罗非班10 ml静脉注射，分别复查造影均示血流通畅；1例颈内动脉C4段重度狭窄患者术后造影提示残余狭窄率达43%，结合最大密度投影图像考虑为狭窄处严重钙化所致。

术后即刻残余狭窄率为9%～43%，平均(20±3)%，与术前比较，差异有统计学意义(t=32.5，P<0.01)。前、后循环的残余狭窄率分别为10%～43%[(17±3)%]和9%～43%[(24±3)%]，后循环的残余狭窄率高于前循环(t=2.074，P=0.045)。

2.2 术后并发症

42例患者中，仅1例(2.4%)大脑中动脉狭窄患者出现围手术期并发症，该患者术后2 h出现脑出血，CT提示出血位置位于支架血管远端，考虑导丝尖端穿破动脉壁所致，出血量约160 ml，经抢救无效死亡。围术期并发症发生率为7.1%(3/42)。

2.3 随访情况

42例患者中，失访5例，37例患者随访3～55个月，平均(16±2)个月，其中DSA随访23例(大脑中动脉11例，颈内动脉3例，椎动脉4例，基底动脉5例)，CTA随访14例(大脑中动脉6例，颈内动脉1例，椎动脉6例，基底动脉1例)。37例随访患者术后3个月内均未出现手术责任区脑梗死。随访期间，17例椎-基底动脉支架置入术的患者中，2例术后11个月偶有头晕，血管复查显示术区血管血流通畅，予以对症治疗后症状好转；1例患者术后7个月反复头晕，闭目难立征阳性，DSA显示支架内重度再狭窄，予以再次支架置入术后症状改善。21例大脑中动脉狭窄患者中，1例术后7个月突发单侧肢体无力，造影提示术区血管通畅，结合其他检查排除手术责任病灶，予以强化药物治疗后好转。4例颈内动脉颅内段支架置入术后随访期间肢体乏力症状好转。术后随访，共2例(5.4%)椎动脉V4段狭窄患者出现支架内再狭窄，其中1例为溃疡型动脉粥样硬化斑块，予以再次行血管内支架置入术，另1例患者无明显临床症状，予以随访观察。

典型病例男，62 岁，因“头晕、右侧肢体乏力伴视物模糊40 d”于2017年7月13日就诊于桂林医学院附属医院神经内科。患者既往脑梗死及高血压病史6年，规律服用阿司匹林及苯磺酸氨氯地平。入院前40 d患者出现反复头晕、头胀、视物模糊，入院体格检查示伸舌左偏，右侧肢体浅感觉减退，肌力较左侧略低。门诊CTA示左侧大脑中动脉狭窄，住院行术前CT脑灌注示左侧较对侧灌注低下(图1a)，DSA示左侧大脑中动脉M2段重度狭窄(图1b)，下肢动脉彩色多普勒超声示股总、股浅、腘动脉粥样硬化伴多发斑块形成。行球囊扩张效果满意后置入Enterprise 4.5 mm×14.0 mm支架至狭窄段并释放(图1c)。术后即刻造影示支架位置、形态良好，前向血流通畅,残余狭窄率约22%(图1d)，复查CT无对比剂外渗及出血(图1e)。临床症状明显好转，无头晕及视物模糊，四肢肌力Ⅴ级，未留后遗症。随访期内患者症状无再发，术后11个月复查DSA示无支架内再狭窄(图1f)。

3 讨论

症状性颅内动脉疾病华法林-阿司匹林研究(the Warfarin-aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study,WASID)显示，颅内动脉狭窄>70%的患者药物治疗1年后卒中率仍达23%[8]。SAMMPRIS研究表明，支架治疗并发症较药物治疗高。但由于试验设计的局限性及限于当时的支架治疗水平，其结论备受争议。后SAMMPRIS时代更加重视个体化治疗ICAS。在颅内支架的选择中，Wingspan支架临床应用较广泛，其手术成功率和围术期安全性均较高[9]。但Vajda等[4]研究结果显示，Wingspan支架再狭窄率较高。Wingspan支架头端较硬，很难通过路径较为迂曲的病变，如病变靠近颅内血管末端，则术中易造成血管损伤[10]。因此，目前需另一种支架来提高复杂重度ICAS的手术成功率及安全性。本研究纳入42例接受Enterprise支架治疗的复杂重度ICAS病例，手术成功率100%，支架内再狭窄率及围术期并发症较Wingspan支架无明显差异，原因可能如下。

3.1 对病例及术者严格筛选

临床上对ICAS最佳治疗方案仍有争议，因此选择合适的病例是手术成功的重要因素，也是伦理学的要求之一。Wingspan支架置入治疗Mori A、B、C型病变血管手术成功率分别为92%、86%、33%，术后1年支架内再狭窄率分别为0、33%、100%[11]。Enterprise支架虽初衷用于辅助栓塞宽颈动脉瘤，但支架通过微导管传送，操作容易，在释放<70%时可回收，释放更精准，且其结构为闭环式设计，径向支撑力较小，输送导管柔软，对于迂曲病变及末端血管具有较好的适应性。因此，Vajda等[4]尝试将Enterprise支架应用于ICAS的治疗，其结果显示支架内再狭窄率低于美国多中心Wingspan支架研究结果[12]。刘恋等[5]使用Enterprise支架治疗复杂症状性颅内动脉狭窄，临床效果良好。对于ICAS，我们首选积极药物治疗，但经积极药物治疗后症状仍反复发作的患者卒中发生风险较高，而对于成角、迂曲等复杂病变，使用Wingspan支架又难以通过，且支架头端较硬，易造成血管损伤和术后再狭窄，因此权衡手术风险和患者收益后选择Enterprise支架治疗。

其次，近几年血管内支架治疗发展迅速，无论技术成熟度还是手术材料及介入设备的更新均与SAMMPRIS试验时不可同日而语；另外我们要求术者近3年内每年有20例以上颅内Wingspan支架置入术的治疗经验。

3.2 围术期管理

由于大多数颅内动脉粥样硬化患者存在不同程度的高血压病，且很多患者血管狭窄为慢性狭窄逐渐加重，侧支代偿差，高灌注出血风险大，故围术期血压的管理尤为重要。本组患者围术期血压控制平稳，术后均未见脑过度灌注。其次，对长度>15 mm的长病变、成角病变、开口处狭窄、严重迂曲或末端病变采用小球囊多次慢扩张，在安全上可能优于直接选择稍大直径的球囊。因此手术不应过分追求残余狭窄率，支架释放后有良好的前向血流即可。本组3例(7.1%)患者出现并发症，与国内Wingspan支架治疗重度症状性颅内椎动脉粥样硬化性狭窄并发症发生率(7.5%)相近[13]，与2015年国内研究报道Enterprise支架治疗颅内动脉狭窄的围术期并发症发生率(9%)相似[14]，其中仅有1例出现脑出血，可能是微导丝在通过迂曲血管时相对困难，操作难度大，导丝可能导致血管穿孔所致，这与欧洲多中心INTRASTENT研究结论相符[15]。本组病例虽手术难度增大，但手术并发症未明显增加。

3.3 重视术前CTA、HR-MRI检查及手术经验

我们发现颈内动脉虹吸弯部及椎动脉V4段容易合并钙化或纤维性斑块，术前CTA及HR-MRI检查有利于明确病变血管情况。首先CTA减影后的横轴面图像可不受血管管壁钙化和周围颅底骨质结构的影响，较真实地反映管壁钙化区域血管管腔狭窄情况；其次，CTA三维图像在后期重组过程中受人为操作因素影响较大，诊断阳性率较DSA低，但其减影后的最大密度投影图像是对每条投射线上最大CT密度的容积数据进行编码和压缩并投射至二维平面上，因此能直观显示血管和血管分支的解剖结构，更真实地反映血管狭窄程度；最后，除动脉粥样硬化外，血管狭窄还有多种原因，如血管炎性狭窄、动脉夹层、烟雾病等，HR-MRI能直接观察颅内血管壁结构，根据病变在HR-MRI上的不同表现作出更准确的诊断，采取不同的治疗策略。治疗上，颈内动脉虹吸弯部及椎动脉V4段因易合并钙化或纤维性斑块，支架置入术中如扩张不充分，则支架贴壁欠佳，导致系统回撤困难，增加支架内再狭窄率，如发生症状性支架内再狭窄，狭窄程度往往较重，因此可采取单纯球囊扩张，如扩张效果欠佳则再行支架治疗。

3.4 重视后循环手术及支架内再狭窄

在高血压病、糖尿病及高脂血症等危险因素影响下，HR-MRI示后循环的斑块分布数量明显高于前循环[16]，而支架置入术围术期并发症发生率高于前循环[17]，且术后后循环的颅内段支架内再狭窄率较前循环高[18]。本组随访期2例支架内再狭窄患者均发生于椎动脉V4段。因此对于后循环手术，术前尽量进行HR-MRI检查以明确斑块性质，HR-MRI提示动脉粥样硬化斑块位于穿支动脉区时，手术则不以降低残余狭窄率为目的，如术前预测可能扩张不满意而支架部位穿支血管较少，则采用直径逐渐增大的球囊依次逐级扩张，扩张时间尽可能久，尽量减少过度挤压，减少穿支事件的发生率，减少对血管内膜的刺激，以降低支架内再狭窄。

Enterprise支架因其径向支撑力较小，理论上增加手术顺应性的同时可能会增加支架内再狭窄率。本研究支架内再狭窄率较Wingspan支架无明显差异，除了术中支架对血管内膜的刺激较小、术后严格控制血压及血糖、及时随访观察有无抗血小板聚集药物抵抗和局部血管壁炎性反应等因素外，还可能与样本量较小，随访时间较短有关。对于术后支架内再狭窄治疗我们认为，能予以药物治疗则不考虑球囊扩张，能球囊扩张则尽量不予支架置入治疗。

综上所述，对于复杂重度症状性ICAS的治疗,使用Enterprise支架技术成功率高，治疗相对安全，中短期疗效较好；临床上对于使用Wingspan支架风险较高的患者可选择Enterprise支架作为替代方案。因本研究为单中心研究，样本量较小，缺乏远期再狭窄随访数据，最终结论还待于更多的随机临床研究数据来证实，因此对于血管条件较好的病例Enterprise支架暂不作为首选。