超低频经颅磁刺激治疗以失眠为主的心理亚健康患者的效果观察

严伟良　占建华　赵建利　董莹盈　赵世苗

[摘要] 目的 探討ILF-TMS治疗以失眠为主的心理亚健康患者的效果和安全性。 方法 将2017年1月～2018年7月在本院心理障碍科门诊治疗的以失眠为主的心理亚健康患者87例随机分为观察组和对照组。两组在应用同剂量艾司唑仑的基础上，对照组给予ILF-TMS伪刺激，观察组给予ILF-TMS磁刺激治疗。并应用SHMS V1.0之心理亚健康量表观察心理康复效果，用PSQI量表评定睡眠康复效果，应用TESS量表评定安全性。 结果 干预末，观察组心理亚健康的正向情绪、心理症状、认知功能评分均较对照组高，差异有统计学意义（t=2.87、2.53、2.13，P<0.05）;PSQI评分较对照组低，差异有统计学意义（t=5.91，P<0.05）;观察组发生不良反应2例，对照组发生不良反应9例，差异有统计学意义（χ2=4.92，P<0.05）。 结论 ILF-TMS联合艾司唑仑片治疗以失眠为主的心理亚健康患者的心理康复、睡眠康复效果比单纯应用艾司唑仑片好，且安全性高，值得临床推广应用。

[关键词] 超低频经颅磁刺激（ILF-TMS）;失眠;心理亚健康;神经递质

[中图分类号] R740          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）25-0080-05

Observation on the effect of ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation in the treatment of mental sub-health patients with insomnia

YAN Weiliang1   ZHAN Jianhua2   ZHAO Jianli1   DONG Yingying1   ZHAO Shimiao1

1.Department of Psychiatry and Psychology， Shaoxing 7th People's Hospital， Shaoxing 312000， China; 2.Sleep Treatment Center， Shaoxing 7th People's Hospital， Shaoxing 312000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of ILF-TMS in the treatment of patients with insomnia-based mental sub-health. Methods A total of 87 patients with insomnia-based mental sub-health who were treated in the outpatient department of mental disorder in our hospital from January 2017 to July 2018 were randomly divided into the observation group and the control group. Both groups were given the same dose of estazolam. The control group was given ILF-TMS pseudo-stimulation， and the observation group was given ILF-TMS magnetic stimulation for treatment. The mental sub-health scale of SHMS V1.0 was applied to observe the mental rehabilitation effect. The sleep rehabilitation effect was assessed using the PSQI scale. The safety was assessed using the TESS scale. Results At the end of the intervention， the scores of positive emotion， mental symptoms and cognitive function scores of the mental sub-health in the observation group were faster than those in the control group， and the differences were statistically significant（t=2.87， 2.53， 2.13， P<0.05）; the PSQI score was lower than the control group， and the difference was statistically significant（t=5.91， P<0.05）; two cases of adverse reactions were observed in the observation group， and nine cases of adverse reactions were observed in the control group. The difference was statistically significant（χ2=4.92， P<0.05）. Conclusion ILF-TMS combined with estazolam tablets in the treatment of patients with insomnia-based mental sub-health is better than the application of estazolam tablets alone in terms of mental rehabilitation effect and sleep rehabilitation effect， and the safety is high， which is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Infra-low-frequency transcranial magnetic stimulation（ILF-TMS）; Insomnia; Mental sub-health; Neurotransmitter

心理亚健康指介于心理健康和心理疾病间的中间状态[1]，一般各项医学检查结果正常，或虽有偏离却不符合临床疾病的诊断标准[2]。国内报道，亚健康状态失眠的发生率高达30%[3]。临床治疗以药物为主，但因嗜睡、乏力、便秘等不良反应，患者治疗依从性差。磁刺激是一种对大脑神经细胞实施无创刺激的新型技术，被广泛应用于抑郁症、精神分裂症等多种神经精神疾病的研究和治疗[4]，对脑神经和深部神经刺激具有更突出的优势[5]。本课题组应用超低频经颅磁刺激（infra-low-frequency transcranial magnetic stimulation，ILF-TMS）治疗以失眠为主的心理亚健康患者，旨在观察ILF-TMS 对以失眠为主的心理亚健康患者治疗效果与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象来自于2017年1月～2018年7月在本院心理障碍科门诊治疗的以失眠为主的心理亚健康者，入组标准： ①年龄18～60周岁;②亚健康量表（sub-health measurement scale version1.0，SHMS V1.0）[6]测评：心理亚健康分量表<67分;③匹兹堡睡眠质量指数（pittsburgh sleep quality index，PSQI）[7]测评≥7分;④临床表现[8]：睡眠潜伏期（SL）延长，入睡时间>30 min;睡眠维持障碍，夜间觉醒次数>2次或凌晨早醒;睡眠质量下降;总睡眠时间（TST）缩短，通常少于6 h;同时伴有日间功能障碍;⑤经医院伦理委员审核确认符合医学科研伦理要求;研究对象接受告知并同意参与本次研究;⑥文化程度初中以上。排除标准[9]：①睡眠呼吸暂停低通气综合征;②已经接受与睡眠相关的中、西医药物治疗、针灸推拿治疗、心理治疗者;③被确诊罹患焦虑、抑郁心理疾病和精神疾病者;④严重躯体疾病和脑器质性疾病者;⑤颅内、心脏或躯体其他部位有金属物置入者。共纳入87例患者，应用随机数表法分为观察组（43例）和对照组（44例）;其中，觀察组中，男20例，女23例，平均年龄（32.16±6.18）岁，平均病程（2.26±0.25）月;对照组中，男21例，女23例，平均年龄（33.25±5.35）岁，平均病程（2.29±0.88）月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，至研究结束两组患者均无脱落。见表1。

表1   两组患者一般资料分析

1.2 方法

两组均给予口服艾司唑仑片（Estazolam Tablets）（上海信谊药厂有限公司，批号：05140501规格：1 mg/片）1～2 mg/d治疗。同时分别进行以下干预。

1.2.1 研究组  应用深圳康立高科技有限公司生产的 KF10 型ILF-TMS进行磁刺激治疗。磁场强度 500 GS，频率<0.2 Hz，治疗模式：①睡眠潜伏期（SL）延长，入睡时间>30 min，采用γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）;②夜间觉醒次数>2次或凌晨早醒;睡眠质量下降;总睡眠时间（TST）缩短，通常少于6 h;同时伴有日间功能障碍，采用GABA+5-HT;治疗时患者取平卧位或坐位，戴上治疗帽，头部伸入帽子的深度一般为帽沿离眉上1～2 cm处;治疗时间：每天1次，每次30 min。5次/周，10次为1个疗程。

1.2.2 对照组  予以深圳康立高科技有限公司生产的 KF10 型ILF-TMS行伪刺激，即将治疗帽帽沿置于距离患者头顶部10～15 cm处，使主机在正常工作时不能对大脑产生实际的磁刺激作用。但治疗参数、治疗时间及治疗模式等均与观察组一致。

两组应用LF-TMS磁刺激治疗2 周，总观察时间8 周。

1.3 评价标准

1.3.1 心理亚健康康复评定[6]  采用SHMSV1.0量表判定亚健康转归状态之心理亚健康量表，涉及12个条目，表达了正向情绪、心理症状和认知功能3个方面的健康状况，分数越高，健康状况越好。国内研究数据已显示该量表具有良好的信度与效度[10-11]。

1.3.2 睡眠康复评定[7]  采用PSQI量表[7]包括7项成分，分别是主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物应用及日间功能评价，每个成分按0～3计分，累计各成分得分即为PSQI总分。总分越高，表明睡眠质量越差。总分≥7分，诊断为失眠。

1.3.3 安全性评定[12]  采用治疗中副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评定安全性。

1.3.4 疗效判定[13]  ①根据治疗前后PSQI评分对患者的疗效进行评定，所有评测均由对本研究不知情的康复医师进行，减分率=[（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分]×100%。②疗效评定标准：痊愈：减分率≥75%;显效：减分率50%～74%;有效：减分率30%～49%;无效：减分率<30%。

1.4 统计学方法

效果分析采用意向性分析（ITT），所有数据输入SPSS 19.0统计软件包进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;采用Ridit分析比较两组临床疗效;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心理亚健康康复比较

干预前，两组间心理亚健康的正向情绪（t=0.01，P>0.05）、心理症状（t=0.06，P>0.05）、认知功能（t=0.38，P>0.05）各因子分值差异均无统计学意义;干预末，正向情绪、心理症状、认知功能的因子分均有升高，但观察组分值上升比对照组快，差异有统计学意义（P<0.05），同组干预前与干预末比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。提示ILF-TMS联合艾司唑仑片治疗以失眠为主的心理亚健康患者的心理康复较单纯应用艾司唑仑片好。

2.2 两组干预前后PSQI总分变化比较

干预前，两组PSQI总分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;干预末，观察组分值下降迅速，与入组时比较，t=20.20，P<0.05;与对照组比较，t=5.91，P<0.05。见表3。

2.3 两组临床疗效比较

观察组总有效率为93.02%，对照组总有效率为77.27%，U=2.03，P<0.05，提示ILF-TMS联合艾司唑仑片治疗以失眠为主的心理亚健康患者的睡眠康复较单纯应用艾司唑仑片好。见表4。

2.4 两组安全性比较

观察组出现副反应2例，其中，头晕1例、便秘1例;对照组副反应9例，其中，头晕2例、头痛5例，便秘2例。两组间单项比较，头痛项差异有统计学意义（χ2=5.18，P<0.05），总发生例数比较，差异有统计学意义（χ2=4.92，P<0.05）。观察组TESS评分（1.96±0.39）分，对照组（2.14±0.22）分，经统计分析，差异有统计学意义（t=2.66，P<0.05），提示ILF-TMS联合艾司唑仑片治疗以失眠为主的心理亚健康患者的安全性较单纯应用艾司唑仑片高。

3 讨论

心理亚健康患者有不同程度的负性心理，而负性心理对睡眠的影响已成定论[14-15]。睡眠-觉醒神经生化机制认为[16]，睡眠起源于神经元水平，在清醒期神经元突触维持着正常的神经传递及调节作用，睡眠则可保护突触超级结构的稳定性，5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（Dopamine，DA）、食欲素（Orexin）、谷氨酸（glutamic acid，GLU）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）、褪黑素（melatonin）、γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）等神经递质对于调节睡眠-觉醒神经元活动有着重要的作用。有研究表明，脑内神经递质改变及不平衡是失眠的重要病因[17-18]，侯红艳等[19]应用心理症状量表SCL-90对100例心理压力严重的亚健康人员的神经递质（GABA、Glu、5-HT、DA、ACh、NA）水平进行检测，结果发现GABA、5-HT、DA、ACh、NE神经递质水平均低于正常。于荣贤等[20]报道亚健康失眠主要是GABA活动异常所致，GABA可使慢波睡眠Ⅱ期和快动眼睡眠期延长，摄取GABA者比无摄入GABA者更容易入睡，熟睡度更高。而5-HT与睡眠-觉醒周期关系极为密切，当5-HT与5-HT受体结合后可以通过抑制睡眠活性细胞而促进睡眠[21]。因此，有负性心理的人可以引起睡眠障碍，而调节GABA、5-HT等神经递质可以改善睡眠。这些理论和研究结果为本研究应用GABA、GABA+5-HT磁刺激治疗模式提供了理论和实践依据。

ILF-TMS依据经颅磁刺激（TMS）的治疗原理，利用脉冲磁场穿透颅骨作用于中枢神经系统，增强脑部神经递质（GABA、Glu、5-HT、DA、ACh、NA、興奋递质3、兴奋递质6、和抑制递质13）的调节。与睡眠-觉醒神经生物机制阐述的神经递质高度一致。近年来被临床广泛应用于焦虑症、抑郁症、精神分裂症阴性症状等疾病的治疗[22-23]。本研究通过ILF-TMS治疗仪的磁场波激发人体大脑中的GABA、5-HT递质水平，结果发现，8周末观察组的心理亚健康分值上升比对照组快，PSQI评分分值也比对照组的分值下降快，结果证实了ILF-TMS对以失眠为主的心理亚健康患者的心理康复和睡眠康复均有良好的作用。其促睡眠效果与陈孙克等[24]报道相一致。分析ILF-TMS的促睡眠作用，认为与ILF-TMS能够抑制大脑皮质兴奋性[9]有关。ILF-TMS通过产生与GABA、5-HT慢突触电位频率相同的感应电流，模拟它们的慢突触后电位作用对神经细胞本身产生的动作电位进行有效调节[25]，从而促进GABA、5HT的释放，下调神经元活性并减慢神经传导速度，抑制非特异性投射系统脑干网状结构突触联系，进而减弱患者脑干上行网状激动系统功能，增加非快速眼球运动睡眠，从而改善患者睡眠质量[26]。

另外，ILF-TMS作用于全脑，通过颅骨传导，最终作用于脑内深层次组织，影响了大脑功能网络关联，使顶叶内部、顶叶与中央区节点间的关联程度统一增强，额叶与枕叶、额叶与顶枕叶节点间的关联程度统一减弱[27]，这种调控脑组织代谢和电生理平衡功能促进了心理亚健康的心理康复[28]。

艾司唑仑片属于苯二氮类镇静催眠药，具有抗焦虑、抗癫痫、镇定、肌肉松弛剂等作用，属国家基本药物[29]。它主要作用于苯二氮■受体，加强中枢神经内GABA受体，影响边缘系统功能而起到抗焦虑、抗癫痫、镇定等作用[30]。并可明显缩短或取消NREM睡眠第四期，阻滞对网状结构的激活。本研究应用该药作为ILF-TSM治疗失眠的对照研究，更能说明ILF-TSM治疗失眠的临床效果。

经本研究对照观察，结果显示，ILF-TMS联合艾司唑仑相比于单独服用艾司唑仑安全性高，主要差异表现在单独服用艾司唑仑患者发生头痛5例，而ILF-TMS联合艾司唑仑患者没有发生（χ2=5.18，P<0.05），分析这一原因，可能与ILF-TMS激发了人脑中GABA和5-HT神经递质的下列功能有关：①GABA可以抑制血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）的活性，达到扩张血管，降低血压的作用;还可能通过调节额叶皮质中的一氧化氮含量发挥抗焦虑、镇静安神、放松心情作用[20];②5-HT可通过结合不同受体发挥不同的痛觉调制作用，通过结合5-HT1B/1D受体发挥抑制疼痛的作用[31]。③可能是ILF-TSM只是通过磁场波作用于全脑，调节人体本已存在的神经递质，不影响其他靶器官的作用。而艾司唑仑片是经口服入人体血液运行，在作用于中枢神经内GABA受体，影响边缘系统功能的同时，也影响了其他靶器官，使不良反应的发生率增加。

综上所述，ILF-TMS可以辅助促进睡眠康复，减少药物治疗引起的不良反应，值得临床推广应用。由于本研究样本量小，因此，今后还有待于扩大样本，以进一步观察研究ILF-TMS治疗以失眠的神经递质的相关性机制。

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（收稿日期：2019-03-04）