阿加曲班注射液静滴治疗早期进展性脑卒中效果观察

屈征，王瑞，石秋艳，高敬华，孙原，杨斌，王翠兰

(1华北理工大学附属医院，河北唐山 063000；2唐山市第五人民医院)

急性缺血性脑卒中具有高致残率、高致死率的特点，目前已成为危害我国居民健康的首位原因[1]。进展性脑卒中(PIS)作为缺血性脑卒中的一个亚型，发病率占整个缺血性脑卒中的13.3%～36.8%[2,3]，由于发病后早期神经功能缺损症状呈阶梯状加重，给患者生活造成沉重负担。早期静脉溶栓是治疗PIS的有效方法，但由于存在时间窗等因素的限制，使得能够接受静脉溶栓的患者不足5%[4,5]。因此，对于PIS患者目前仍然是常规抗血小板、降至稳定斑块等治疗[6]。尽管抗凝治疗能够改善缺血性脑卒中患者神经功能缺损症状，但由于急性期抗凝后出血并发的风险较高，因此对于患者早期抗凝治疗一直存在争议，但上述结论仅建立在传统抗凝药物如华法林、肝素等治疗的基础上[7,8]。阿加曲班为一种新型抗凝剂，其作用机制为直接凝血酶抑制剂，具有起效快、半衰期短、安全性高等优点[9]。2017年12月～2019年1月，我们采用阿加曲班注射液静滴治疗PIS患者32例，取得良好疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取华北理工大学附属医院收治的早期PIS患者68例，男44例，女24例；年龄40～79岁。诊断标准：按照2004年欧洲进展性脑卒中研究组所制订的以斯堪的那维亚(SSS) 评分为标准，在发病最初48 h内任意2次评估，SSS评分中的意识水平、上肢、下肢或眼球运动评分降低≥2分，和(或)语言功能评分降低≥3分定义为早期PIS。纳入标准：①年龄在18～80岁；②符合早期PIS定义；③颅脑CT排除颅内出血；④入院时NHISS评分<18分；⑤患者或患者家属签署阿加曲班治疗同意书。排除标准：①6 h内接受过静脉溶栓治疗；②48 h内应用过低分子肝素、华法林、利伐沙班等抗凝药物；③各种实验室检查异常，指标异常(如APTT，INR，血小板计数)；④近期(3个月)存在活动性内脏出血、主动脉弓夹层等；⑤合并严重肝肾功能不全、血液系统疾病；⑥患者或患者家属拒绝签署治疗同意书。本研究经医院伦理委员会批准实施，且在应用药物治疗前与患者及其患者家属详细沟通，充分告知治疗方案的可能出现的风险、获益以及不良反应，并签署知情同意书。所有患者随机分为观察组(32例)和对照组(36例)。

1.2 阿加曲班注射液静滴方法 依据2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南，两组患者均给予常规降至固斑、活血化瘀、脱水降颅压等治疗。住院过程中，按照专业临床神经内科医师的经验，根据每位患者的具体情况，选用适当的药物控制患者血压、血糖等，两组患者治疗周期均为14 d。①观察组治疗方案：接受治疗的前2天内每天给予阿加曲班注射液60 mg，加用生理盐水500 mL稀释，持续24 h静脉泵入。后3～7天每天20 mg，其中每12 h 1次，每次10 mg，加用100 mL生理盐水稀释，持续静滴3 h，同时给予阿司匹林肠溶片100 mg抗血小板聚集以及降脂稳定斑块、建立侧枝循环、清除自由基、营养脑细胞等常规治疗。②对照组治疗方案：口服阿司匹林肠溶片100 mg抗血小板聚集，以及降脂稳定斑块、建立侧枝循环、清除自由基、营养脑细胞等常规治疗。

1.3 观察方法 依据1995年中华神经科学会制订的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》进行神经功能缺损程度(NHISS评分)评价，评估两组治疗前及治疗第14天神经功能；根据NHISS评分计算总有效率，总有效率=基本痊愈+显著改善+改善/总例数。Barthel指数(BI)评定患者治疗前及治疗第14天生活活动能力。按照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》分别计算患者前、后循环治疗有效率，以治疗后NISS评分较入院时减少30%以上定义为治疗有效。治疗后第7天复查颅脑CT、肝肾功能及凝血指标，记录PLT、AST、ALT、BUN、CR、PT、APTT、INR、FIB。观察住院用药期间有无皮疹、咳血、黑便、血尿、浅表皮肤出血点、内脏出血、症状性颅脑出血等不良反应。

2 结果

2.1 两组治疗前及治疗第14天 NHISS评分、BI指数比较 治疗前及治疗第14天NHISS评分、BI指数比较见表1。

表1 两组治疗前及治疗第14天NHISS评分、BI指数比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05。

2.2 两组治疗第14天总有效率比较 观察组基本痊愈3例，显著改善8例，改善15例，无变化5例，恶化1例，死亡0例，总有效率为81.3%；对照组基本痊愈1例，显著改善10例，改善9例，无变化12例，恶化4例，死亡0例，总有效率为55.6%；两组总有效率比较，P<0.05。

2.3 两组患者前、后循环梗死治疗有效率比较 观察组前循环梗死患者11例，经治疗后神经功能改善6例，治疗有效率为54.5%；对照组前循环梗死者12例，经治疗后神经功能改善5例，治疗有效率为41.7%，两组前循环治疗有效率比较，P>0.05。观察组后循环梗死患者9例，经治疗后神经功能改善7例，治疗有效率为77.8%；对照组后循环梗死患者13例，经治疗后神经功能改善3例，治疗有效率为22.2%，两组后循环治疗有效率比较，P<0.05。

2.4 两组治疗前及治疗第7天实验室指标比较 治疗前及治疗第7天实验室指标比较见表2，由表2可知，两组治疗前及治疗第7天实验室指标组内及组间比较均无统计学差异(P均>0.05)。

表2 治疗前及治疗7 d实验室指标比较(分，

2.5 两组不良反应发生率比较 观察组血尿(镜下)2例，黑便3例，不良反应发生率为15.7%；对照组血尿(镜下)1例，黑便2例，咳血1例，不良反应发生率为11.2%；两组不良反应发生率比较，P>0.05。

3 讨论

急性缺血性脑卒中是指由各种脑血管病变所导致的脑部血液供应障碍，进而出现言语不清、肢体无力等神经功能缺损症状的一类临床综合征。PIS是指缺血性脑卒中在发病后的一段时间内经过医疗手段治疗后病情仍呈现阶梯式进展的临床过程[10]，目前尚无统一定义，国际上通常以2004年欧洲进展性脑卒中研究组所制订的以斯堪的那维亚(SSS)评分为评定标准[11]。PIS具有发病机制复杂、危险因素多、神经功能缺损症状重、致死率高、预后差等特点，临床上仍以传统抗血小板聚集、他汀药物降脂、清除自由基以及营养脑细胞等常规脑血病治疗，其神经功能缺损症状往往得不到理想的效果。

阿加曲班为一种新型抗凝药物，主要成分为合成的左旋精氨酸的哌啶羧酸衍生物，是一种选择性的直接凝血酶抑制剂，可逆性地与凝血酶活性位点结合，化学名称(2R,4R)-4-甲基-1[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酸]-L-精氨酸]-2-哌啶甲酸，分子式为C23H36N6O5S，分子量为208.63 400，不依赖抗凝血酶Ⅲ，可深入血栓内部，有效抑制与纤维蛋白结合的凝血酶[12]。阿加曲班其分子量仅为527 D，可穿过纤维蛋白栅栏进入血栓内部，灭活血栓内部与纤维蛋白结合的凝血酶针对局部血栓起到抗凝、间接溶栓的作用，减少脑动脉血栓二次形成，促发血管再通。在肝脏中经P450系统中的CYP3A4/5羟化作用代谢，半衰期一般在39～51 min。药物监测指标为APTT，控制在原水平的1.5～3倍，停药后可迅速恢复至正常值，且阿加曲班不会诱导自身抗体的生成，也不会与肝素诱导的抗体发生相互作用[13]。既往研究[14]显示，PIS患者发病24 h内即有凝血酶和D-二聚体显著升高。另一项研究显示，在缺血性脑卒中的早期，凝血酶能够损害神经元，因此阿加曲班可通过抑制凝血酶而达到保护神经元的目的，也被成为一种神经保护剂[15]。对于急性缺血性脑卒中患者早期使用阿加曲班治疗的仅有3项小样本随机对照试验，1例来自北美，2例来自日本[16～18]，这些研究表明阿加曲班早期抗凝治疗对于急性缺血性脑卒中患者是有效和安全的。近期研究[19]经筛选后对来自日本4 578例缺血性脑卒中患者进行了回顾性分析，其中观察组与对照组各2 289例，治疗后发现两组患者改良mRS评分、颅内症状出血均无显著差异。此外，阿加曲班目前已广泛应用于肝素诱导的血小板减少症、动脉闭塞以及血液净化中的抗凝等治疗，取得了很好的抗凝效果。本研究显示，与治疗前比较，两组治疗后NHISS评分减少、BI指数增加，说明两组治疗方案均有效；观察组治疗后总有效率高于对照组，尤其对于后循环梗死患者临床疗效显著，这与既往报道结果一致。在不良反应发生率方面，两组患者治疗1周后复查颅脑CT均未见出血，实验室指标较治疗前比较无显著差异且均在正常范围内；同时我们记录了出血相关并发症，结果发现两组不良反应发生率比较无差异，这说明阿加曲班可能是安全的。

总之，阿加曲班注射液静滴治疗早期PIS效果较好，且不良反应发生率低。