头孢曲松治疗HIV阴性无症状神经梅毒后实验室指标的变化

翁文佳 闫俊玲 高艳青

神经梅毒是由梅毒螺旋体(treponema pallidum，TP)感染人体后，侵犯脑膜和(或)血管引起神经组织变性或血管病变而导致神经系统功能障碍[1,2]。神经梅毒临床表现多样，部分患者没有临床表现，仅表现为脑脊液异常，称之为无症状神经梅毒[3]。近年来，越来越多无症状神经梅毒得到了诊断及治疗。本研究回顾性分析2016年3月至2018年12月本院治疗的34例无症状神经梅毒头孢曲松钠治疗前后实验室指标的变化。

1 资料和方法

1.1 临床资料 本研究纳入2016年3月至2018年12月于本院应用头孢曲松钠治疗的34例无症状神经梅毒患者。其中有11例患者青霉素皮试阳性，其余23例患者因无条件行水剂青霉素驱梅治疗而应用头孢曲松钠治疗。

1.2 入选及排除标准 所有患者HIV(human immunodeficiency virus)检测均为阴性，结合2014年我国神经梅毒诊疗指南[4]及2015年美国CDC神经梅毒诊断标准[5]，本研究神经梅毒入选及排除标准如下：(1)血液检测：RPR阳性、TPPA阳性。(2)脑脊液检测：白细胞计数≥5×106/L和(或)蛋白量>50 mg/dL；RPR和TPPA检测均阳性。(3)排除其他病原微生物引起的脑脊液改变。

1.3 治疗方案及治疗后随访 本组所有患者中有11例患者青霉素皮试阳性，其余23例患者因无条件行水剂青霉素驱梅治疗而应用头孢曲松钠治疗。头孢曲松钠2.0 g每天一次静脉滴注，连续14天。所有患者治疗前、治疗结束后3个月、6个月行血清RPR及TPPA检测，并于治疗前及治疗后6个月行腰椎穿刺脑脊液检测，包括RPR、脑脊液白细胞、脑脊液蛋白。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件分析， CSF-WBC、CSF-PRO等非正态计量资料采用中位数(Q1，Q3)进行统计描述，采用Wilcoxon秩和检验进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者的一般资料 HIV阴性的无症状神经梅毒患者共34例，年龄22～70岁，平均年龄43.85岁。男16例，女18例，男∶女=1∶1.125。

2.2 实验室检查 (1)血清学：治疗后3个月，血清RPR下降≥4倍者共6例，下降比例为17.65%；治疗后6个月RPR下降≥4倍者增加至9例，下降比例为26.47%，治疗6个月时有2例患者RPR阴转；治疗后12个月时下降≥4倍者增加至16例，下降比例为47.06%。(2)脑脊液：治疗后6个月行脑脊液检查，RPR下降≥4倍及阴转者共21例(61.76%)，RPR下降<4倍或未下降或升高者共13例，白细胞较基线下降者共25例(73.53%)，蛋白较基线下降者共9例(26.47%)。(3)治疗后6个月脑脊液白细胞、蛋白明显下降，RPR无明显差异，见表1。

表1 无症状神经梅毒头孢曲松治疗后脑脊液指标变化 中位数(四分位数)

3 讨论

有文献报道[6-8]，感染早期，TP即可侵犯神经系统，13.5%～20%可发展为无症状神经梅毒-仅有脑脊液异常而无神经精神症状，如未治疗可进展至有症状神经梅毒，包括间质型神经梅毒(脑脊膜梅毒、脑膜血管梅毒)和实质型神经梅毒(麻痹性痴呆和脊髓痨)，造成永久性损害。对于无症状神经梅毒要早诊断、早治疗并长期随访。临床上主要依据脑脊液常规、生化检查、脑脊液中非梅毒螺旋体抗原血清学试验及梅毒螺旋体抗原血清学试验异常辅助诊断[9]。

2014年我国神经梅毒诊疗指南[4]及2015年美国CDC的神经梅毒诊断标准[5]均推荐水剂青霉素为治疗神经梅毒的首选药物，国内指南指出头孢曲松钠作为青霉素过敏的替代方案。本组34例患者中有11例青霉素皮试过敏及无条件行水剂青霉素治疗而均选择头孢曲松钠进行驱梅治疗，虽然仍缺乏多中心、前瞻性评价头孢曲松钠治疗神经梅毒的研究，但也有文献报道[10]头孢曲松钠可以改善神经梅毒脑脊液和血清学指标。

关于神经梅毒治疗后疗效评价及转归的报道较少，谭燕等[11]对症状性神经梅毒Logistic回归分析显示，脑脊液蛋白含量与治疗过程中病情加重呈正相关；钱芳等[12]对29例症状性神经梅毒治疗后进行随访发现，治疗前后CSF-PRO和CSF-TRUST滴度可用来评估疗效；血清TRUST滴度下降≥4倍可预测神经梅毒患者的疗效。本研究对34例无症状神经梅毒患者治疗前及治疗后6个月脑脊液白细胞、蛋白、RPR进行统计分析发现，脑脊液白细胞下降及蛋白下降在治疗前后有明显差异，其中以白细胞下降者为主。脑脊液白细胞计数及蛋白定量可用于无症状神经梅毒治疗后的疗效评估。本研究中患者均为无临床表现，脑脊液蛋白在治疗前后虽有下降趋势，有统计学意义，虽可用于预测治疗的疗效，但由于随访时间较短，尚不能判定与病情之间的关系；脑脊液RPR治疗前后无明显差异，该结果与钱芳等对症状性神经梅毒的研究不同，推测可能与无症状神经梅毒者治疗前脑脊液RPR滴度较低有关。另外，2015年美国CDC性传播疾病指南中指出，脑脊液白细胞对治疗反应最敏感，白细胞下降可以作为治疗有效的指标，本组无症状神经梅毒患者在经过头孢曲松钠驱梅治疗后半年，白细胞下降者共25例(73.53%)，结合既往文献，可初步认为头孢曲松钠对无症状神经梅毒治疗的有效率约为73.53%，当然，仍需要大样本前瞻性的研究明确。

本研究34例患者在驱梅治疗后3个月及6个月血液RPR下降≥4倍者分别为6例(17.65%)和9例(26.47%)，两个随访点无明显差异，提示我们可每6个月复查血RPR。随访至12个月时，下降比例增加至47.06%。对于无法行腰椎穿刺的患者，可以通过治疗后是否有血RPP下降≥4倍来初步评价治疗转归。Marra等[13]研究认为，对于规范驱梅治疗的神经梅毒患者，驱梅治疗7～13个月后血清RPR滴度下降≥4倍或阴转，对CSF-WBC及CSF-VDRL正常化的预测准确度均可达90%以上。本组患者仅随访至治疗后12个月，血RPR对治疗后转归的预测仍需长期随访进行明确。

本研究仍存在一些不足：一方面，本文为回顾性观察研究，其中混杂因素可能会影响研究结论，另一方面，样本量较少，也会导致研究结果出现偏差，仍需要设计严谨的大样本前瞻性队列研究。