他克莫司联合激素治疗IgA肾病伴黏膜感染患者的效果观察

2019-11-18刘浩锋丁少波曾文谊徐国玉

中国实用医药 2019年26期

刘浩锋　丁少波　曾文谊　徐国玉

【摘要】目的研究探討他克莫司联合激素治疗免疫球蛋白 A（IgA）肾病伴黏膜感染患者的临床效果。方法 125例IgA肾病伴黏膜感染患者，根据随机数字表法分为对照组（60例）和观察组（65例）。两组均给予血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂，在此基础上，对照组给予糖皮质激素治疗，观察组在对照组基础上加用他克莫司治疗。观察比较两组临床疗效、治疗前后肾功能指标（尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白）、血清炎症因子指标[超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]、血管内皮功能指标[血管内皮生长因子（VEGF）、内皮素-1（ET-1）]以及不良反应发生情况。结果观察组治疗总有效率95.38%明显高于对照组的81.67%，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后VEGF、ET-1水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论他克莫司与糖皮质激素联合用于IgA肾病伴黏膜感染患者治疗中具有良好的临床疗效和用药安全性，可更好地改善肾功能和血管内皮功能，减轻机体炎症反应。

【关键词】免疫球蛋白A肾病;他克莫司;黏膜感染;糖皮质激素;血管内皮功能

【Abstract】 Objective To study the clinical effect of tacrolimus combined with hormone on patients with immunoglobulin A （IgA） nephropathy and mucosal infection. Methods A total of 125 IgA nephropathy patients with mucosal infection were divided by random number table method into control group （60 cases） and observation group （65 cases）. Both groups received angiotensin receptor antagonist and angiotensin converting enzyme inhibitor. On this basis， the control group was treated with glucocorticoid， and the observation group was treated with tacrolimus on the basis of the control group. Observation and comparison were made on clinical efficacy， renal function indicators （urea nitrogen， serum creatinine， 24 h urinary protein） before and after treatment， serum inflammatory factors indicators [hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）]， vascular endothelial function indicators [vascular endothelial growth factor （VEGF）， endothelin-1 （ET-1）] and occurrence of adverse reactions between the two groups. Results The total effective rate of treatment in the observation group was 95.38%， which was obviously higher than 81.67% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The urea nitrogen， serum creatinine and 24 h urinary protein after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The hs-CRP， IL-6 and TNF-α after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The VEGF and ET-1 after treatment were all lower than those before treatment， and the indicators in the observation group were all lower than those in the control group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion Tacrolimus combined with glucocorticoids has good clinical efficacy and safety in IgA nephropathy patients with mucosal infection. It can better improve renal function and vascular endothelial function， and alleviate inflammatory reaction.

【Key words】 Immunoglobin A nephropathy; Tacrolimus; Mucosal infection; Glucocorticoid; Vascular endothelial function

IgA肾病属于常见肾炎类型，其发病率较高，主要因IgA免疫系统异常引起发病，而黏膜系统作为IgA产生的主要部位， IgA免疫系统发生异常后易引发黏膜感染[1， 2]。IgA肾病伴黏膜感染患者的病情更加严重，以往临床上采用糖皮质激素对IgA肾病予以治疗，但其对伴黏膜感染的患者而言疗效并不理想。他克莫司作为免疫抑制剂，近年来被用于IgA肾病治疗中取得了一定的进展[3]。本研究为探讨他克莫司联合激素治疗IgA肾病伴黏膜感染患者的疗效，针对东莞市人民医院2016年11月～2018年11月收治的125例IgA肾病伴黏膜感染患者开展研究。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料选取东莞市人民医院2016年11月～2018年11月收治的125例IgA肾病伴黏膜感染患者开展前瞻性研究，根据随机数字表法分为对照组（60例）和观察组（65例）。对照组男35例、女25例;年龄20～55岁，平均年龄（37.09±6.51）岁。观察组男37例、女28例;年龄20～54岁，平均年龄（36.85±6.67）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合医学试验伦理学原则，通过医学伦理学委员会批准，且研究对象均符合纳入与排除标准，纳入标准：①经实验室检查、病史观察，患者证实为IgA肾病，并伴有黏膜感染;②患者对研究知情同意。排除标准：①合并肝功能损害;②因精神异常、意识障碍而无法配合研究;③研究中途失访;④同时参与其他临床医学试验。

1. 2 方法两组均给予血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂，给药方法、种类均一致。在此基础上，对照组给予糖皮质激素治疗，糖皮质激素选择泼尼松，口服， 2次/d，初始剂量为0.5 mg/（kg·d），持续治疗2个月后，按照20%的减少幅度逐渐调整剂量，减至10 mg/d后，以该剂量维持治疗，共治疗6个月。观察组在对照组基础上加用他克莫司治疗，他克莫司口服， 2次/d，初始剂量为0.05 mg/（kg·d），控制他克莫司血药浓度在5～10 ng/ml内，持续治疗3个月后，按照1 mg/d的减少幅度逐渐调整剂量，减至1 mg/d后，以该剂量维持治疗，共治疗6个月。

1. 3 观察指标及疗效判定标准观察比较两组：①临床疗效;②治疗前后肾功能指标，包括尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白，于清晨空腹状态下，采集患者外周静脉血液，以3000 r/min的速度持续离心处理10 min，取血清，尿素氮采用速率法检测，血肌酐检测方法为酶法， 24 h尿蛋白检测方法为双缩脲法;③治疗前后血清炎症因子指标，包括hs-CRP、IL-6、TNF-α， hs-CRP检测方法为免疫透射比浊法， IL-6、TNF-α的检测方法为酶联免疫吸附法;④治疗前后血管内皮功能指标，包括VEGF、ET-1， VEGF检测方法为化学发光免疫法， ET-1检测方法为酶联免疫吸附法;⑤不良反应发生情况。疗效判定标准[4]：①显效：临床症状及体征基本消失， 24 h尿蛋白下降>70%，或血肌酐下降>30%;②有效：临床症状及体征有所缓解， 24 h尿蛋白下降30%～70%，血肌酐下降15%～30%;③无效：未达到有效的判定标准。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1. 4 统计学方法采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示，采用t检验;计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组临床疗效比较观察组治疗总有效率95.38%明显高于对照组的81.67%，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组治疗前后肾功能指标比较两组治疗前尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组治疗前后血清炎症因子指标比较两组治疗前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2. 4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较两组治疗前VEGF、ET-1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;两组治疗后VEGF、ET-1水平均低于治疗前，且观察均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2. 5 两组不良反应发生情况比较对照组发生皮疹2例、胸闷1例，不良反应发生率为5.00%;观察组发生皮疹1例、血压异常增高1例，不良反应发生率为3.08%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应均较轻微，无需停药而自行消失。

3 讨论

IgA肾病是临床上最常见的肾小球肾炎类型之一，其发病率在肾小球肾炎中的占比约50%左右。IgA免疫系统异常是导致IgA肾病发生的主要原因，而通常IgA免疫系统发生异常后，黏膜系统作为产生IgA的主要部位，也往往会受到影响，如发生黏膜感染。IgA肾病患者的5年肾脏存活率约为85.1%[5]，而伴发黏膜感染后，患者病情加重，其腎功能衰竭风险增高，故临床上需针对IgA肾病伴黏膜感染予以积极治疗。

IgA肾病的发病机制尚未完全明确，其发生主要与免疫系统异常有关，故临床上治疗IgA肾病多选择糖皮质激素，如泼尼松，该药物属于常用糖皮质激素，可发挥强效的局部抗炎作用，可在一定程度上对免疫系统异常予以纠正[6， 7]。但部分IgA肾病患者伴发黏膜感染，仅采用糖皮质激素治疗无法达到理想的疗效，针对这一情况，临床上认为可在糖皮质激素治疗的基础上加用其他免疫调节药物，以增强其免疫调节作用。他克莫司是一种新型的免疫抑制剂，具有强效的免疫抑制作用，可有效抑制机体内炎性介质的释放，恢复炎症因子与抗炎因子之间的平衡，抑制抗原特异性T淋巴细胞的活化，调节T淋巴细胞系统，有利于改善细胞免疫功能[8-10]。

本研究结果与郑设锋等[11]的研究结果基本一致，在郑设锋等的研究中，给予他克莫司+泼尼松治疗的IgA肾病伴黏膜感染患者其总有效率为91.67%，高于采用泼尼松治疗的对照组（75.00%），且在治疗后，联合用药组的VEGF、ET-1均较对照组更低，得出“他克莫司与激素联合治疗IgA肾病伴黏膜感染具有较高的临床疗效”这一结论。而本研究结果显示：观察组治疗总有效率95.38%明显高于对照组的81.67%，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白水平均低于治疗前，且治疗后观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后VEGF、ET-1水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。说明他克莫司与糖皮质激素联用可增强IgA肾病伴黏膜感染患者的临床疗效，这主要是因为他克莫司与泼尼松的药物作用机制不同，二者联用可发挥更加显著的抗炎作用，减少炎性介质，减轻血管内皮功能损伤和肾功能损伤;且在糖皮质激素基础上加用他克莫司不会增加不良反应，安全性良好。

综上所述，他克莫司与糖皮质激素联合用于IgA肾病伴黏膜感染患者治疗中具有良好的临床疗效和用药安全性，可更好地改善肾功能和血管内皮功能，减轻机体炎症反应。但本研究中选取的样本量较小，可能会对研究结果产生一定的影响，作者还将继续扩大样本量以进一步开展研究。

参考文献

[1] 张军军，梁艳，权松霞，等. 分泌型IgA与IgA肾病患者临床病理及补体激活的关系. 中华肾脏病杂志， 2016， 32（4）：247-252.

[2] 王倩，杨丽平，占永立，等. 黏膜免疫系统在IgA肾病发病机制的作用及中医认识进展. 中国中西医结合肾病杂志， 2018， 19（1）：81-83.

[3] 孙启昌，赵洪雯，李丽娜，等. 小剂量他克莫司联合糖皮质激素对中等量蛋白尿IgA肾病的临床疗效回顾. 第三军医大学学报， 2017， 39（5）：481-486.

[4] 汤跃武，吴泽成. 激素联合不同免疫抑制剂治疗原发性IgA肾病的疗效及安全性. 实用医学杂志， 2016， 32（10）：1687-1689.

[5] 胡耀，柯贵宝，向元兵，等. 来氟米特对IgA肾病患者血清血管内皮生长因子和内皮素水平的影响. 重庆医学， 2018， 47（9）：1191-1193.

[6] 赵敬安，纪燕. 来氟米特联合中等剂量泼尼松治疗IgA肾病的临床疗效及对血清ICAM-1 MCP-1 TGF-β1的影响. 河北医学， 2018， 24（6）：914-918.

[7] 王树忠，高武. 泼尼松联合咪唑立宾对高蛋白尿IgA肾病患者肾功能的影响. 中国药业， 2018， 27（16）：30-33.

[8] 沈平雁，賈晓媛，王朝晖，等. 他克莫司治疗原发性IgA肾病伴轻中度肾功能损伤的随机对照临床研究. 中华肾脏病杂志， 2014， 30（12）：885-890.

[9] 卞蓉蓉，伍力学，徐德超，等. 他克莫司治疗难治性IgA肾病的有效性和安全性. 第二军医大学学报， 2017， 38（6）：794-798.

[10] 洪敏，张德伟，梅煜明，等. 他克莫司联合小剂量激素治疗北方IgA肾病临床研究. 临床军医杂志， 2016， 44（3）：253-258.