单药替吉奥二线治疗EGFR基因野生型晚期非小细胞肺癌的临床观察

刘秋霞 王建芳 孙彩萍 徐俊 钟王燕

目前随着分子靶向药物的不断发展，存在表皮生长因子受体（EGFR）等基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存率明显提高，但对于驱动基因阴性的NSCLC，化疗仍然是标准治疗，含铂双药为标准一线治疗，一线化疗后患者体能状况下降，化疗耐受性降低，选择合适的二线治疗，对患者生存率、生活质量及后续方案的选择至关重要。美国国家综合癌症网（NCCN）指南推荐培美曲塞、多西他赛、口服靶向药物及抗程序性死亡受体-1（PD-1）、抗程序性死亡受体配体（PD-L1）分子免疫治疗作为NSCLC的二线治疗方案，培美曲塞仅推荐用于非鳞非小细胞肺癌患者，多西他赛3、4级粒细胞缺乏发生率较高，抗PD-1、抗PD-L1分子免疫治疗药物，国内批准上市药物较少，且价格昂贵，所以开拓更多的二线用药，对于EGFR野生型的NSCLC具有重要的临床意义。替吉奥为替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾按照1:0.4:1比例构成的复合制剂，广泛用于胃癌、胰腺癌等肿瘤的治疗。目前替吉奥用于肺癌治疗的证据越来越多。近期一项芋期随机对照临床试验数据表明替吉奥二线治疗NSCLC疗效非劣效于多西他赛[1]。本研究旨在评价单药替吉奥治疗EGFR基因野生型晚期NSCLC的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年1月至2017年12月在本院肿瘤内科、放疗科接受治疗的不可行手术治疗的芋A期、芋B期或郁期NSCLC患者41例，其中男27例，女14例，年龄42～80岁，中位年龄67岁；鳞癌23例（56.1%），腺癌 18例（43.9%）；芋A 期 2例（4.9%），芋B期 10例（24.4%），郁期 29例（70.7%）；15例（36.6%）接受过放疗，26例（63.4%）未接受过放疗；美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）体能状况（performance status，PS）评分 1分者 9例（22.0%），2分者32例（78.0%）。纳入标准：（1）病理确诊为NSCLC，临床分期为芋A期、芋B期或郁期，未接受手术治疗，未检测到 EGFR、ALK、ROS1、c-MET等常见驱动基因；（2）EGFR基因突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合、c-ros原癌基因 1（ROS1）重排、c-MET 基因扩增等驱动基因检测阴性；（3）一线含铂方案化疗失败，且拒绝接受静脉化疗；（4）无严重的脏器功能异常，预期生存期＞3 个月；（5）ECOG PS评分臆2分；（6）影像学上有可评价的病灶；（7）血常规及生化提示无明显化疗禁忌证。排除标准：（1）替吉奥治疗不足2个周期；（2）严重的心脏、肝脏及肾脏疾病；（3）对替吉奥成分过敏者；（4）正在使用其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药物（包括与这些药物的联合化疗）者。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 二线方案予单药替吉奥（商品名：维康达，山东新时达药业有限公司）口服化疗，80～120mg/次（体表面积＜1.25m2，予 80mg/d；1.25m2＜体表面积＜1.5m2，予 100mg/d；体表面积＞1.5m2，予 120mg/d），2 次/d，共14d，每3周重复，至少2个周期，直到肿瘤进展或不能耐受继续化疗。

1.2.2 评价指标及标准 按照实体瘤疗效标准（RECIST）[2]，对符合纳入标准患者的治疗效果进行评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR：所有目标病灶消失，至少维持 4周；PR：基线病灶，最大径之和减少臆30%，至少维持 4周；PD：基线病灶最大径之和增加逸20%或出现新病灶；SD：基线病灶最大径之和有减少但未达到PR或有增加但未达到PD；客观缓解率（ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数伊100%；疾病控制率（DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数伊100%。生活质量评估按照KPS评分标准[3]。KPS评分较治疗前基线标准提高逸10分，为治疗后生活质量改善，减少逸10分为恶化，增减不足10分为稳定。

1.2.3 随访 对所有患者定期进行随访，末次随访时间为2017年 12月31日，入组患者均无失访，观察入组患者的ORR、DCR、无进展生存时间（FPS）、总生存时间（OS）、生活质量改善情况及不良反应发生情况。不良反应评价参照WHO抗癌药物急性与亚急性不良反应分级[4]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计数资料以百分率表示，生存资料分析采用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 疗效评价 10例（24.4%）患者接受替吉奥治疗2个周期，26例（63.4%）接受替吉奥治疗3～4个周期，5例（12.2%）接受替吉奥治疗逸5个周期。入组患者接受替吉奥治疗的平均疗程为3.6（2～8）个周期，达到CR者0例，PR 5例，SD 26例，ORR 12.1%，DCR 75.6%，中位FPS 2.5个月（图1），中位OS 11.0个月（图 2）。

图1 单药替吉奥二线治疗NSCLC患者的PFS Kaplan-Meier生存曲线图

图2 单药替吉奥二线治疗NSCLC患者的OS Kaplan-Meier生存曲线图

2.2 不良反应及生活质量评价 替吉奥的不良反应主要表现为胃纳减退、乏力、恶心、呕吐、皮肤色素沉着、中性粒细胞细胞减少、腹泻、便秘、贫血、血小板减少，天冬氨酸转氨酶（ALT）/丙氨酸转氨酶（AST）升高，其中仅4例患者发生3度以上不良反应，包括3度胃纳减退1例，3度恶心、呕吐1例，3度皮肤色素沉着2例，未发生3度及以上中性粒细胞减少及发热性粒细胞减少，经治疗后胃肠道反应均可缓解。替吉奥治疗期间，患者生活质量改善6例（14.6%），生活质量稳定26例（63.4%），生活质量恶化9例（21.9%）。

3 讨论

临床工作中，一线接受过含铂双药化疗的晚期NSCLC患者，部分因体能状况下降或化疗不良反应较重，往往不能耐受或拒绝行二线静脉化疗，改善或维持生活质量的基础上延长生存期是晚期NSCLC二线治疗的主要目的，二线治疗应贯彻个体化综合治疗原则，如果能提供不良反应轻，且疗效相当的口服化疗方案，对这部分患者无疑是不错的选择。

培美曲塞、多西他赛及厄洛替尼作为晚期EGFR野生型NSCLC的标准二线治疗，文献报道ORR为7%～11%，OS为6～8个月，未取得满意的临床效果[5]。尽管国际上已有多项临床研究证实单药替吉奥或含有替吉奥的联合化疗在NSCLS治疗中显示出不错疗效及较低的不良反应。但目前仍缺少足够的临床数据支持替吉奥用于肺癌的治疗。目前关于替吉奥作为晚期NSCLC二线治疗临床研究的仅有两项域期和一项芋期随机临床对照研究，其中两项域期临床研究分别为替吉奥联合贝伐单抗组对比多西他赛联合贝伐单抗组及替吉奥联合多西他赛对比单药多西他赛治疗NSCLC，结果显示替吉奥联合贝伐单抗或联合多西他赛均未取得满意的疗效[6-7]。早在2009年就有替吉奥单药治疗晚期NSCLC的单臂域期临床试验的报道，缓解率为12.5%，中位FPS为2.5个月，中位OS 8.2个月[8]。近期关于单药替吉奥对比多西他赛治疗东亚地区晚期NSCLC的芋期随机对照临床研究，共入组1 154例患者，替吉奥组和多西他赛组的中位OS分别为12.75个月和12.52个月，缓解率分别为8.3%和9.9%，差异均无统计学意义，替吉奥非劣效于多西他赛[1]。国内单药替吉奥治疗NSCLC的相关研究多为三线及以上，总体客观有效率为3%耀13%，DCR为26%耀62%，中位 OS为 1.9耀5个月[9-11]；国内关于替吉奥的报道，多为胃肠道、胰腺消化系统肿瘤，其次为食管癌[12-13]、肺癌，其中单药替吉奥二线治疗NSCLC的临床研究较少，何瑞远等[14]报道替吉奥二线治疗晚期NSCLC的 ORR 21.1%，DCR 52.6%，PFS 3.3个月，OS 10.8个月；潘永军等[15]报道替吉奥二线治疗晚期老年NSCLC的 ORR 27.6%，PFS 3.7个月，OS 11.6个月。本研究结果表明单药替吉奥二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC的ORR12.1%，中位PFS2.5个月，OS 11.0个月，显示出较好的疗效，与既往研究不同，本研究纳入的60.9%的患者PS评分为2分，相对总体体能状况较差，可能对本研究结果造成一定影响。

与既往研究相似，本研究显示替吉奥的不良反应主要为乏力、恶心、呕吐、皮肤色素沉着等，中性粒细胞减少发生率低，未发生3度以上的中性粒细胞减少，替吉奥治疗期14.6%的患者生活质量改善，63.4%的患者生活质量保持稳定，尽管本研究PS评分2分的患者较多，但总体上患者耐受性良好，不良反应温和、可控。

因此，本研究表明单药替吉奥二线治疗晚期EGFR野生型的NSCLC安全、有效，对于PS评分2分的患者尤其值得推荐，但本研究为回顾性研究，病例数较少，因此需开展多中心随机对照临床研究进一步证实。