人类疱疹病毒3型脑炎1例

魏婉 蒋敏海

人类疱疹病毒3型又称为水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）。VZV在儿童初次感染后引起水痘，在成人感染后少数会引起带状疱疹，VZV常常侵犯皮肤，黏膜，很少受累中枢神经系统，现将我科通过脑脊液基因测序确诊的1例典型的VZV脑炎报道如下。

患者男，59岁。患者13d前饮酒后出现排尿困难伴发热，最高体温不详，至当地医院就诊，查血常规：白细胞14×109/L，C反应蛋白（CRP）：9mg/L，诊断考虑“急性前列腺炎、尿路感染”于2019年3月5日收住入院，入院后予“亚胺培南西司他汀针（泰能）1.0g 3次/d”抗感染治疗，于入院5d后外院尿培养结果提示“肺炎克雷伯菌”，加用“万古霉素0.5g 3次/d”加强抗感染、并予激素等治疗8d，患者感发热、排尿困难症状仍无明显改善，后转至我院泌尿外科。

患者入院后仍有发热，最高体温39.6℃，复查血常规、尿常规正常，后因患者突发四肢抽搐，伴意识不清于入院当日转至我科。既往行扁桃体手术，无高血压、糖尿病、心脏病等病史。体检：体温39.6℃，心率84次/min，呼吸20次/min，血压136/78mmHg，脉搏血氧饱和度98%；昏迷，全身皮肤及黏膜无黄染，双侧瞳孔不等大，左侧瞳孔直径约2.5mm，右侧瞳孔2mm，双侧瞳孔对光反应迟钝。心肺体检无明显异常。腹平软，无压痛、反跳痛，肌紧张（-），双肾区叩击痛（-）。双输尿管行程压痛（-），膀胱区压痛（-），臀缝处有疱疹（图 1），脑膜刺激征（-），肌张力正常，双侧巴氏征（+）。辅助检查：（外院）降钙素原300ng/L；血浆乳酸2.7nmo1/L；入院第1天急诊生化：血浆乳酸7.4nmol/L，肌酐117滋mo1/L；急诊凝血功能：D-二聚体10170.0滋g/L；N端B型利钠肽前体、降钙素原、心肌酶谱及血常规+CRP无明显异常；入院第1天查头颅CT（图2）：脑干密度减低。入院第2天查双下肢B超：左下肢腘静脉血栓。入院第3天查水痘-带状疱疹病毒抗体IgG阳性；风疹病毒抗体+巨细胞病毒抗体+风疹病毒抗体IgG、巨细胞病毒IgM、单纯疱疹病毒抗体1型IgG均阳性；入院第3天复查头颅CT（图3）见脑干、两侧丘脑、两侧颞叶及两侧脑室旁密度减低，较前进展；查胸部CT：双肺支气管炎改变，双侧胸腔少量积液。入院第4天行腰椎穿刺脑脊液（CSF）检查示压力250mm水柱，无色透明，有核细胞5×106个/L（正常值＜5×106个/L），红细胞 3×107个/L，蛋白0.52g/L（正常值 0.15～0.45g/L），氯化物130mmol/L（正常值120～130mmol/L），葡萄糖5.81mmol/L（正常值2.5～4.5mmol/L）；脑电图：中度异常(慢活动明显增多)。入院第7天复查腰穿检查示压力230mm水柱，浅黄色透明，有核细胞10×106个/L，红细胞4.23×109个/L，CSF蛋白1.82g/L，CSF氯化物132mmol/L，葡萄糖8.27mmol/L；患者外送康圣环球研究所行脑脊液二代基因测序示VZV检出序列12279，脑脊液自身免疫性脑炎抗体及巨细胞病毒等上述病毒检测阴性。入院第9天复查腰穿检查示压力230mm水柱，红色浑浊，有核细胞 8.27×108个 /L，红细胞 7.43×1010个 /L，蛋白2.52g/L，氯化物109mmol/L，葡萄糖10.16mmol/L；入院第15天复查头颅CT（图4）见脑干、两侧丘脑、两侧颞叶及两侧脑室旁密度减低，右额叶出血伴两侧脑室积血。入院1个月后复查头颅CT（图5）提示脑干、两侧丘脑、两侧颞叶及两侧脑室旁密度减低，较前大致相仿，右额叶出血、两侧脑室积血较前有所吸收。诊断：VZV脑炎。入院后给予哌拉西林5g 3次/d抗感染同时，予以阿昔洛韦0.5g 3次/d抗病毒治疗，并予甘露醇及甘油果糖脱水降颅内压、予丙戊酸钠针抗癫痫等治疗1个月，后病情逐渐恶化，家属自动放弃回家。

图1 患者臀缝处的疱疹

图2 患者入院第1天头颅CT所见

图3 患者入院第3天复查头颅CT所见

图4 患者入院第15天复查头颅CT所见

图5 患者入院1个月后复查头颅CT所见

讨论疱疹病毒是一组具有包膜的DNA病毒，主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤，黏膜和神经组织。人是VZV唯一的自然宿主，皮肤上皮细胞是主要靶细胞。儿童感染VZV可引起水痘，是一种自限性疾病，几乎没有并发症[1]。VZV一般急性感染后，在颅神经或背根神经节中潜伏，并可能在数年后再次被激活，可引起广泛的神经系统疾病，包括带状疱疹后神经痛，脑膜炎、脑炎、脊髓炎、脑脊髓炎和脑血管病[2]。而VZV引起成人中枢神经系统感染很少见，其中脑膜脑炎是VZV感染中枢神经系统最为严重的并发症，有研究表明VZV脑炎既可以在免疫功能正常的患者也可以在免疫功能低下的患者中发生[2]。据研究认为这是基于VZV特异性IgM抗体和细胞病变效应的直接感染所致[3]。然而，最近的证据表明，这种潜在的过程涉及血管炎，可能导致卒中样综合征和血管病变延迟[4-5]。从本例患者的CT（图4）及脑脊液化验可发现此患者发生了脑出血，同时发生了病灶处的出血性坏死，这可能与VZV相关的血管病变有关，影响颅内大的或小脑动脉炎症性改变[6-7]，有关研究报道VZV血管病变是由脑动脉被有效病毒感染引起，导致病理性血管重塑和缺血性或出血性脑卒中[8]，而对于本患者病情逐渐加重，复查头颅CT来看，有出血性脑卒中，因患者住院期间病情比较重，烦躁，头颅MRI不配合，只检查了头颅CT，从CT影像学上分析但不排除合并有缺血性脑卒中可能，综合考虑患者病情，患者颅内出现VZV血管性病变，出现了脑组织的出血性坏死合并出血性卒中或缺血性卒中，加重了病情的进展，导致不良预后。因此对于近期有带状疱疹或水痘病史且出现短暂性脑缺血发作、卒中、慢性头痛、癫痫或精神状态改变的患者，以及尚未确定特定原因的血管病变患者，应怀疑VZV感染病变，重要的是，因为有三分之一具有病毒学验证的VZV血管病变的患者没有先前的皮疹[9]，对于没有皮疹的具有上述表现的患者，更需谨慎对VZV病原学的检测，以防漏诊和误诊，因此需要及时治疗以及预防其导致的致命结果。

最新的流行病学研究表明单纯疱疹病毒性脑炎是最多见的病毒性脑炎（13.8%），VZV约占所有脑炎0.4%，其病死率与单纯疱疹病毒性脑炎相似[10]，VZV脑炎患者常见的临床表现有精神状态异常、癫痫发作、神经功能缺陷异常等，对于表现不典型的患者需谨慎识别及筛查。对于本患者采用的脑脊液二代基因检测技术的应用，可以检出脑脊液中最低拷贝数的病毒载量，具有较高的灵敏度和特异度，将脑脊液二代基因检测作为常规检测手段有助于提高中枢神经系统感染的确诊率[11]。

研究报道关于VZV脑炎的预后与65岁以上的年龄,更多的合并症、抗病毒治疗＜48h有关[12]，本患者预后不佳可能跟本身的合并症及抗病毒治疗延迟有关。早期抗病毒和类固醇的治疗是决定此类患者预后的重要因素，如前所述，抗病毒治疗＜48h对于VZV脑炎预后起到重要作用，临床上最为常用的抗病毒药为阿昔洛韦，VZV脑炎、VZV脑膜炎、VZV脊髓炎应该给予阿昔洛韦静脉内治疗，剂量为10mg/kg，3 次 /d。

阐述本病例并不是因为成人VZV脑炎是一种罕见的疾病，而更重要的是VZV感染引起中枢神经系统严重并发症可能与疾病的急性病程有关，这也可能导致临床医生最为忽视的部分。仔细关注患者的体征和查体可以防止这种严重或罕见的并发症进展，对于原因不明的脑炎患者，应考虑VZV感染可能引起的脑炎，以促进早期治疗并预防不良预后。