心脏淀粉样变性合并脑梗死的单中心诊疗经验

刘颖娴 廉慧 李剑 沈恺妮 陈未 林雪 方理刚

心脏淀粉样变性(cardiac amyloidosis, CA)是指错误折叠的淀粉样蛋白沉积,引起浸润性心肌病为特征的一类疾病,可分为遗传相关性和获得性.其中,最常见的CA为轻链型淀粉样变性、家族性淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性[1-2].由于淀粉样变性引起的肝合成凝血因子障碍、纤维蛋白聚合障碍、纤溶亢进、血小板功能障碍及局部淀粉样物质沉积损伤血管壁等因素,淀粉样变性易合并出血倾向[3].脑出血在淀粉样变性患者中较常见,而淀粉样变性合并脑梗死则较少见.心脏受累为主的淀粉样变性患者,脑梗死的危险因素、临床特征及预后并不清楚.本中心前期研究已对国际上报道的CA合并脑栓塞患者11例进行总结[4].为了解国人自己的流行病学数据,探讨CA合并脑梗死的潜在危险因素和预后,本中心回顾性收集了北京协和医院2010年1月至2017年1月收治的46例CA患者,对其临床特征、治疗策略及预后进行分析.

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为单中心回顾性队列研究,收集2010年1月至2017年1月在本院住院并首诊的23例CA合并脑梗死患者作为观察组(脑梗死组),以同期在本院因CA住院且从未出现脑梗死(均经过头颅CT证实)或外周体循环栓塞的23例患者作为对照组(无脑梗死组).记录两组患者临床资料、超声心动图及心电图数据,统计治疗方案,并通过电话或门诊进行追踪随访.CA的诊断均通过心内膜活检证实有淀粉样沉积确诊;或患者有典型非浸润性心脏淀粉样变性表现,且通过其他组织(如腹部脂肪、齿龈、直肠或肾)活检的组织学检查证实淀粉样蛋白阳性,则无需进行心内膜活检亦可确诊.心力衰竭证据包括由于液体过量蓄积所致的呼吸困难、端坐呼吸、水肿、肝充血引起的疼痛、腹水引起的腹部膨隆、心输出量下降引起的低血压和虚弱,并且符合N末端B型脑钠肽前体(NT-brain natriuretic peptide precursor,NT-proBNP)>400 pg/ml.脑梗死包括由血栓形成、栓塞或全身性灌注不足导致的脑缺血,均经过头颅CT和脑血管成像证实,并由神经内科专科医师会诊确诊[5].脑梗死组排除标准:合并其他器质性心脏病、脑血管病导致脑出血、脑梗死.无脑梗死组排除标准:合并其他器质性心脏病或颅内病变.

1. 2 资料收集及随访

填写问卷,收集以下资料:就诊时年龄、性别、D-二聚体、肌钙蛋白I、NT-proBNP,血常规,凝血功能,肝肾功能,血清蛋白电泳,血游离轻链,心电图和超声心动图,出院时诊断,及初始治疗方案.随访:所有患者采用门诊+电话随访形式,了解治疗方案调整及终点事件发生情况.本回顾性研究所有病例资料采用问卷收集并匿名,获北京协和医院伦理委员会批准豁免签署知情同意书.

1. 3 统计学分析

所有数据采用SPSS 20.0统计学软件进行处理.正态分布计量资料用x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验;非正态分布计量资料用M(四分位数间距)表示,组间比较采用Mann-Whitney检验.计数资料用例(比)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验.以全因死亡作为终点事件进行单因素和多因素的Cox回归分析,并通过Kaplan-Meier分析组间生存时间差异.采用双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2. 1 患者基线资料情况

本研究共入选CA患者46例,其中男性26例(56.5%).根据淀粉样蛋白分类,淀粉样轻链蛋白(amyloid light chain protein,AL)型淀粉样变性32例(69.6%),多发性骨髓瘤10例(21.7%),转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性4例(8.7%).首诊时患者年龄57.0(51.5,64.0)岁,住院时间17(10.5,29.0)d,体重指数(23.0±3.7)kg/m2,合并心房颤动/心房扑动/房性心动过速18例(39.1%),临床及超声心动图表现为限制型心肌病患者14例(30.4%);左心室射血分数(left ventricular ejection factor,LVEF)下降(<40%)10例(21.7%),中间范围(40~50%)12例(26.1%),正常(>50%)24例(52.2%).

两组患者年龄、性别、初诊时病程、舒张压、周围神经症状、紫癜样皮疹、肝大、多浆膜腔积液、明确心内血栓、其他体循环血栓、以心力衰竭起病、以心律失常起病、以卒中起病、反复脑梗死、多发脑梗死等比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).脑梗死组患者收缩压[(98.4±23.9)mmHg比(121.7±19.2)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),P=0.014]、κ型游离轻链(3/23比14/23,P=0.010)显著低于无脑梗死组,而使用沙利度胺(16/23比7/23,P=0.042)、螺内酯(15/23比5/23,P=0.026)及袢利尿药(19/23比9/23,P=0.035)比例显著高于无脑梗死组,差异均有统计学意义(表1).

2. 2 两组患者心电图及超声心动图特点

两组患者心率、QRS波时限、QTc间期、肢导联低电压、左心室舒张末期内径、左心室肥厚、左心房增大、右心房增大、左心室松弛功能减低、左心室顺应性减低、左心室限制性舒张功能减低、三尖瓣反流速度、肺动脉收缩压、下腔静脉内径、心包积液比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);脑梗死组患者心房颤动/心房扑动/房性心动过速比例(14/23比4/23,P<0.001)、左心室收缩末期内径[(32.5±5.4)mm比(26.7±5.2)mm,P=0.010]、左心室舒张功能下降比例(22/23比14/23,P=0.021)显著高于无脑梗死组,而LVEF[(49.4±14.7)%比(63.2±14.7)%,P=0.031]显著低于无脑梗死组,差异均有统计学意义(表2).

2. 3 Cox回归分析及Kaplan-Meier生存分析情况(表3、图1)

所有患者随访时间为10.5(3.0 ,30.8)个月,死亡26例(56.5%),其中脑梗组死亡21例,无脑梗组死亡5例.以全因死亡作为终点事件的Cox回归模型中,单因素分析结果显示脑梗死(OR 8.0,95%CI 1.8~34.7,P<0.001)、左心房前后径(OR 1.1,95%CI 1.0~1.1,P=0.049)及左心室收缩末期内径(OR 1.1,95%CI 1.0~1.2,P=0.005)与全因死亡风险相关,而κ型游离轻链的CA患者全因死亡风险较低(OR 0.3,95%CI 0.1~0.9,P=0.042).将脑梗死、左心室收缩末期内径及口服抗凝药物作为自变量进行Cox多因素回归分析显示,脑梗死(OR 12.7,95%CI 2.6~62.8,P=0.002)为全因死亡的独立预测因子,而口服抗凝药物(OR 0.3,95%CI 0.1~0.9,P=0.036)则能显著降低全因死亡率.

Kaplan-Meier生存分析显示,无脑梗死组患者平均生存期(68.1±8.4)个月,其中1年生存率(95.7±4.3)%,5年生存率(86.2±7.4%)%,10年生存率(68.6±12.7)%.而脑梗死组患者平均生存期(12.3±4.2)个月,1、5、10年生存率分别为(91.3±5.9)%、(78.3±8.6)%及(47.8±10.4)%.脑梗死组患者生存率及生存时间显著低于无脑梗死组(Log-Rank χ2= 22.8, P<0.001).

3 讨论

心血管系统受累是淀粉样变性较为严重的合并症,其主要表现可归纳为以下4种类型(有时可相互重叠):(1)限制型心肌病最常见,可能引起严重的舒张性心力衰竭,这与不可溶的淀粉样物质沉积在细胞外基质、持续浸润损伤心肌细胞有关[6-7].本研究中脑梗死组高达30.4%患者为该种表型的心肌病,主要表现为左心室限制型舒张功能减退伴或不伴收缩功能异常,符合既往文献所述[7].(2)由收缩功能不全引起的充血性心力衰竭,常出现在病程晚期[6].本研究中近半数患者出现LVEF<50%,其中22%患者LVEF <40%,提示心肌受累较为广泛,心力衰竭较为严重.(3)直立性低血压,系淀粉样蛋白对自主神经系统或血管的浸润所致[7].(4)心脏激动形成和传导异常引起的各种心律失常[8-9].本研究入组的46例CA患者中心房颤动/心房扑动/房性心动过速发生率近40%,脑梗死组中该比例更是高达14/23,考虑到心房颤动等心律失常与脑梗死高发之间的显著相关性,推测CA患者的脑梗死可能主要归因于心原性脑栓塞,其他脑梗死原因还包括淀粉样物质沉积引起的原位血栓、脑灌注不足引起的脑缺血等.下面主要对CA合并脑梗死展开分析.

3. 1 CA合并脑梗死的临床特征

CA患者可以合并心内血栓,并进一步引起脑梗死,这在淀粉样变性患者中并不多见.由于淀粉样物质在肝沉积并与凝血因子结合导致其活性下降,并且心力衰竭相关肝淤血导致凝血因子合成减少,此外淀粉样物质还可以直接浸润血管壁导致毛细血管脆性增加,因而CA患者常合并出血倾向[3].目前,国际上关于CA合并脑栓塞的患者仅有11例报道,总结此类患者临床特点如下[4]:(1)流行病学特点.发病年龄29~73岁,其中80%在40岁以后发病,符合一般淀粉样变性发病年龄分布;女性CA患者合并脑栓塞更为多见,比例达到63.6%,与一般淀粉样变性患者性别分布不同,原因可能与部分患者服用口服避孕药有关[10].与文献不同,本研究中CA合并脑梗死患者男性比例更高(73.9%),女性较少且均无避孕药服用史.而本研究患者发病年龄为41~67岁,与文献报道一致.Hausfater等[11]发现应用沙利度胺及细胞单采法治疗淀粉样变性可能会增加CA患者缺血性卒中的风险.本研究也发现沙利度胺会增加CA患者发生脑梗死风险,可能与该药导致的易栓倾向有关.(2)AL型淀粉样变性更易合并脑栓塞事件.免疫球蛋白轻链型淀粉样变性又称原发性淀粉样变性,临床表现主要取决于受累脏器数量及性质,常见症状包括大量蛋白尿、限制型心肌病、周围神经病变、紫癜、出血倾向等.既往经验该型占脑栓塞患者的比例可达72.7%(8/11),而其他类型栓塞事件罕见[11-13].本研究中无论是否发生脑梗死,CA患者均以AL型淀粉样变性为主,这可能与AL型易合并心脏受累有关.本研究还进一步发现CA合并脑梗死患者AL蛋白亚型κ型轻链蛋白少见,而λ型轻链蛋白较多见.(3)临床表现缺乏特异性,脑梗死症状可反复发作.除胸闷、气促、呼吸困难等心功能不全症状之外,患者也可表现为失语、偏瘫等卒中症状起病,其中,接近1/3患者可以反复发生脑栓塞,并伴有其他体循环栓塞,如肾梗死、脾梗死[12-15].这可能与CA患者心原性脑栓塞少见,临床医师往往认识不足,未积极完善经食管超声心动图及心脏磁共振检查,从而导致诊断及抗凝治疗延误有关.本研究CA合并脑梗死患者有5/23反复发生脑梗死,有6/23出现多发脑梗死,与文献报道基本一致.此外,本研究首次发现CA合并脑梗患者收缩压较低,左心室较大而左心室收缩及舒张功能均较差,螺内酯及袢利尿药等抗心力衰竭药物的服用比例也较高,提示除了脑栓塞之外,较低的体循环灌注压、较差的左心室功能等全身灌注不足导致的脑缺血,也是CA合并脑梗死的可能原因.对于血压正常低限的CA患者,为避免出现脑梗死,应谨慎使用导致血压进一步下降的药物.

表1 心脏淀粉样变性患者临床特点总结

表2 两组患者心电图及超声心动图特点

表3 心脏淀粉样变性患者全因死亡预测因素的Cox回归分析(46例)

图1 两组患者的Kaplan-Meier生存分析

3. 2 CA合并脑梗死的病理生理及发病机制

Roberts等[12]曾总结了54例CA患者的尸检结果,发现26%患者存在至少1处心内血栓.Feng等[16]分析了116例CA患者尸检结果,发现33%(38例)患者存在1~5处血栓,以双房最常见,右心房血栓36例,左心房血栓19例,其次为冠状窦瓣,左、右心室;作者分析发现AL型淀粉样变性、心房颤动、左心室舒张功能下降、右心室壁增厚及心率增快是淀粉样变性患者发生血栓栓塞并发症的独立危险因素.淀粉样变性心内血栓形成的主要机制可能包括以下几点:(1)心房内血液黏稠及湍流促进附壁血栓形成,并与淀粉样物质沉积,导致心室顺应性下降,引起舒张功能甚至收缩功能减低[13,15,17].(2)淀粉样物质在冠状动脉内膜下沉积,引起心肌缺血,心内膜损伤,心内膜下血栓形成[13].(3)左心房扩大、房内压增高,导致淀粉样变性患者易发生心房颤动等房性心律失常,促使心房内血栓形成[18].(4)血凝过快,促进心内血栓形成[19].(5)淀粉样物质在心内膜及内膜下沉积,局部心壁增厚,运动障碍,促进附壁血栓形成[20].本研究患者虽然体表超声心动图未发现明确心内血栓证据,但脑梗死组中61%患者通过病史及动态心电图找到了心房颤动证据,故脑梗死原因仍应首先考虑心原性脑栓塞.其病理生理机制可能与局部淀粉样物质沉积、心肌运动障碍及血液湍流引起附壁血栓有关.漏诊的原因考虑为经胸超声心动图对心内血栓,尤其是左心房内血栓敏感性较低,对左心耳显示不清.基于本中心经验,对于疑诊脑栓塞但体表超声心动图未发见心内血栓者,以及有体循环栓塞危险因素的CA患者,可进一步行经食管超声心动图及心脏磁共振检查,避免对心内血栓的漏检,造成心原性脑栓塞等临床后果[21].

3. 3 CA合并脑梗死的预后分析

脑梗死是影响CA患者转归的危险因素.系统性淀粉样变性出现心脏受累后进展较快,CA患者中位生存期为6个月,出现充血性心力衰竭后预后极差,平均生存期仅4个月[22-23].前述文献报道的11例CA合并脑栓塞患者均接受了常规抗心力衰竭治疗,以及针对淀粉样变性的免疫抑制、自体干细胞移植治疗[4].接受抗凝治疗的有4例患者,其中有1例为复发性脑梗死,4例患者均存活;而未接受抗凝治疗的7例患者中,4例存活,3例在脑梗死发生后3个月内死亡,分别死于脑梗死本身、心肾衰竭及弥散性血管内凝血[11,13-15].这提示CA合并脑栓塞患者抗凝治疗能够减少栓塞并发症,进而可能有助于改善预后,延迟生存期.本研究通过Cox多元回归模型和Kaplan-Meier生存分析进一步证实,合并脑梗死的CA患者平均生存时间更短,1、5、10年生存率均显著低于未合并脑梗死的CA患者.脑梗死是能够预测全因死亡的独立危险因素,而积极抗凝治疗则能够保护CA患者或逆转脑栓塞导致的死亡事件.然而,由于血管壁淀粉样物质沉积及凝血功能障碍,淀粉样变性患者出血风险较高,但明确心内血栓后又需要抗凝治疗,因而可能加重出血风险[16,24].我们建议对于合并心房颤动的CA患者,既往发生过心原性脑栓塞的CA患者,以及通过检查发现心房、心室内仍有附壁血栓的CA患者,在原发病未缓解,心力衰竭未好转前持续口服抗凝药物;并且为了挽救潜在的大出血风险,优选拥有拮抗剂的抗凝药物,如华法林、达比加群等[25].鉴于淀粉样变性不可根治,预后较差,未来可能需要更多、更加深入的前瞻性研究来对各种抗凝方案、抗凝治疗的强度、抗凝治疗的疗程进行评价.

综上,本研究首次对23例CA合并脑梗死患者进行总结,并将其与未合并脑梗死的CA患者进行对比,发现低收缩压、λ型游离轻链,心房颤动等房性心律失常、左心室收缩末期内径较大、左心室收缩及舒张功能下降,以及服用沙利度胺、螺内酯及袢利尿药等是CA合并脑梗死的可能易感因素.脑梗死会增加CA的全因死亡风险,且合并脑梗死的CA患者生存率及生存时间明显低于未合并脑梗死者.对于出现脑梗死症状的CA患者应积极评估各项脑梗死易感因素,完善经食管超声心动图和心脏磁共振等影像学检查,明确有无心内血栓,并在权衡出血和血栓栓塞风险利弊后决定是否抗凝治疗.