温胆片治疗广泛性焦虑症（痰热内扰证）的临床疗效观察

2019-11-14王文秀陈洁荣立洋杨忠奇冼绍祥

广州中医药大学学报 2019年11期

王文秀，陈洁，荣立洋，杨忠奇，冼绍祥

（1.三亚市中医院，海南三亚 572000；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder，GAD）在普通人群中很常见。随着生活节奏的加快、竞争压力的增大及城市化进程的快速发展，我国焦虑患者的数量逐年增多，估计目前全国焦虑症患者超过2 000万人[1]。广泛性焦虑症严重影响患者的学习、生活和工作。目前，我国治疗广泛性焦虑症的药物以西药为主，明确以治疗广泛性焦虑症为目的的中药新药极少，难以满足临床需要。传统理气解郁类中成药虽多，但还没有明确以治疗广泛性焦虑症为适应症的中成药上市。温胆片是广州中医药大学冼绍祥教授对经典名方温胆汤进行化裁而拟定的医院制剂，主要成分为法半夏、竹茹、郁金、枳实等。从1998年开始作为医院制剂使用至今，既往研究[2-3]表明，温胆片具有镇静、安神和抗惊厥的作用。本研究采用随机对照试验方法进一步观察温胆片对广泛性焦虑症（痰热内扰证）的治疗作用，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组采用随机临床试验设计方法，选取2012年1月～2015年4月在广州中医药大学第一附属医院的心内科及内科门诊就诊的明确诊断为广泛性焦虑症，中医辨证为痰热内扰证的患者，共60例。采用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。

1.2诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准第3版CCMD-3》[4]中有关广泛性焦虑症的诊断标准：指一种以缺乏明确对象和具体内容的提心吊胆及紧张不安为主的焦虑症，并有显著的植物神经症状、肌肉紧张和运动性不安。患者因难以忍受又无法解脱而感到痛苦。

1.2.2 中医诊断标准参考国家中医药管理局颁布的《中华人民共和国中医药行业标准——中医病证诊断疗效标准》[5]及中国中医药出版社出版的由周仲瑛主编的《中医内科学》（2003年版）[6]。主症：心烦意乱，忧虑不安，失眠或多梦。次症：胸闷，心悸，汗出，口干。舌脉：舌红苔黄，脉弦数。达到广泛性焦虑症的西医诊断标准，同时具备上述主症中2项，结合次症和舌脉，即可诊断为广泛性焦虑症（痰热内扰型）。

1.3纳入标准①符合上述广泛性焦虑症诊断标准；②中医证型为痰热内扰型；③自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准①合并有心脑血管疾病、肝肾功能损伤的患者；②合并有其他神经精神性疾病的患者；③妊娠期及哺乳期妇女；④依从性差，未按规定接受治疗，或自行加用其他有治疗作用的药物，从而影响疗效判定的患者。

1.5治疗方法

1.5.1 治疗组给予温胆片治疗。用法：温胆片（广州中医药大学第一附属医院院内制剂，主要成分为法半夏、竹茹、郁金、枳实等），每次4片，每天3次，温开水送服。

1.5.2 对照组给予氟哌噻吨美利曲辛治疗。用法：氟哌噻吨美利曲辛（黛力新，丹麦灵北制药有限公司生产，批准文号：注册证号H20130126），每次1片，每天2次，温开水送服。

1.5.3 疗程及合并用药情况 2组疗程均为6周（时间窗±3 d）。合并用药情况：试验期间禁止加用一切与试验药物效用相同的西药；在整个临床试验过程中允许保留并记录其他慢性病治疗方案中的中西药品，且保持不变；因其他疾病而联合使用的药物，亦要按要求注明。

1.6观察指标

1.6.1 安全性指标观察2组患者治疗前后的一般体检项目（包括心率、血压、呼吸、体质量等）、肝肾功能、血尿常规和心电图的变化情况，以及试验期间出现的不良反应（参考TESS副反应量表）。

1.6.2 疗效性指标观察2组患者治疗前后汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分[7]和中医证候评分的变化情况。中医证候分级量化标准：主症心烦意乱、忧虑不安、失眠或多梦，按证候的无、轻、中、重，分别计0、2、4、6分；次症胸闷、心悸、汗出，按证候的无、轻、中、重，分别计0、1、2、3分，口干口苦按证候的无、有分别计0、1分；舌脉象如实记录，但不计分。

1.7疗效及安全性评价标准

1.7.1 HAMA疗效判定标准以该HAMA量表评分减分率作为评价标准。HAMA减分率=（基线总分-治疗后总分）/基线总分×100%。痊愈：症状消失，HAMA评分减分率≥80%；显效：症状大部分消失，HAMA评分减分率为50%～79%；有效：症状部分消失，HAMA评分减分率为30%～49%；无效：症状无任何改变，HAMA评分减分率＜30%。疗效判定过程中就高不就低。

1.7.2 中医证候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[8]。以治疗前后证候积分下降率作为中医证候疗效评价标准。治疗前后证候积分下降率=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。痊愈：主要症状消失，证候积分下降率≥95%；显效：主要症状消失，证候积分下降率≥70%；有效：主要症状有改善，30%≤证候积分下降率＜70%；无效：主要症状无改善或加重，证候积分下降率＜30%。

1.7.3 安全性评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》[8]。1级：安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常。2级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药，安全性指标检查无异常。3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药。4级：因不良反应中止试验，或安全性指标检查明显异常。

1.8统计方法采用SPSS 16.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（-x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者基线资料比较治疗组30例患者中，男10例，女20例；平均年龄为（54.2±6.5）岁；平均病程为（6.5±2.1）年。对照组30例患者中，男9例，女21例；平均年龄为（53.9±5.8）岁；平均病程为（6.5±2.7）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.22组患者治疗前后HAMA评分比较表1结果显示：治疗前，2组患者的HAMA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6周后，2组患者的HAMA评分均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.01），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后，对照组的HAMA评分即较治疗前明显下降（P＜0.05），而治疗组则于治疗4周后HAMA评分较治疗前明显下降（P＜0.05），表明黛力新起效早于温胆片，但从整体来看，两者疗效无显著性差异（P＞0.05）。

2.32组患者HAMA疗效比较表2结果显示：治疗6周后，治疗组HAMA疗效的总有效率为86.7%，对照组为90.0%，2组HAMA疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明治疗组与对照组在改善患者焦虑方面疗效相当。

表1 2组患者治疗前后HAMA评分比较Table 1 Comparison of HAMA scores in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较

表2 2组患者治疗后HAMA疗效比较Table 2 Comparison of clinicalefficacy on HAMA in the two groups after treatment n（p/%）

2.4 2组患者中医证候疗效比较表3结果显示：治疗6周后，治疗组和对照组中医证候疗效的总有效率均为90.0%，2组中医证候疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明治疗组与对照组在改善患者中医证候方面疗效相当。

2.5 2组患者治疗前后中医证候总积分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的中医证候总积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6周后，2组患者的中医证候总积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组患者中医证候疗效比较Table 3 Comparison of clinicalefficacy on TCM symptoms in the two groups after treatment n（p/%）

表4 2组患者治疗前后中医证候总积分比较Table 4 Comparison of overallTCM symptom scores in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较

2.6 2组患者治疗前后各项中医证候评分比较

2.6.1 2组患者治疗前后各项主症评分比较表5结果显示：治疗前，2组患者心烦意乱、忧虑不安、失眠或多梦等各项主症评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗6周后，2组患者的各项主症评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组患者治疗前后各项主症评分比较Table 5 Comparison of the scores of the primary symptoms in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较；表中（）内数据为出现该证候的例数

2.6.2 2组患者治疗前后各项次症评分比较表6结果显示：治疗前，2组患者的胸闷、心悸、汗出、口干口苦等各项次症评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗6周后，治疗组患者的胸闷、心悸、口干口苦评分均较治疗前降低（P＜0.05），而对照组各项次症评分均较治疗前有降低趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后组间比较，治疗组对口干口苦评分的降低作用优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.7 2组患者不良反应情况比较在研究过程中，治疗组和对照组均无严重不良事件发生，对肝肾功能及心电图无明显影响。治疗组30例患者中出现失眠1例，头晕头痛1例，不良反应发生率为6.7%。对照组30例患者中出现失眠2例，轻度震颤2例，口干3例，便秘3例，不良反应发生率为33.3%。治疗组的不良反应率明显少于对照组，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组患者治疗前后各项次症评分比较Table 6 Comparison of the scores of the secondary symptoms in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组比较；表中（）内数据为出现该证候的例数

3 讨论

中医学认为，广泛性焦虑症的病因病机是胆胃不和，痰热内扰。胆为清净之府，喜宁静、恶烦扰，喜柔和、恶抑郁。木郁不达，则致胃气失和，气郁生痰，郁久化热，痰热内扰，心神不宁，故多见焦虑紧张、失眠多梦、胆怯易惊等症状。温胆汤最早载于唐代孙思邈的《千金要方》，命名温胆者，以“胆欲不寒不燥常温而候耳”，非寒、热、温、凉之“温”，乃平和平门之意。温胆片由经典名方温胆汤去生姜、大枣加郁金而成，为医院制剂。主要成分包括：法半夏、竹茹、郁金、枳实等。全方共奏理气化痰、清胆和胃之功效。现代药理研究[2]表明，上述诸药具有镇静、安神和抗惊厥的作用，临床上可应用于广泛性焦虑症的治疗中。刘小河等[3]采用温胆片混悬液对焦虑模型大鼠进行灌胃，结果显示温胆片组大鼠的攻击及探究行为次数均显著降低，海马组织中5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺含量也均显著下降，提示温胆片抗焦虑作用机制可能与降低脑内单胺类神经递质释放有关，且与剂量呈正相关。

目前广泛性焦虑症治疗方法以西药为主，费用昂贵，副作用大，依赖性强。本研究旨在探寻一种简便效廉的中成药，试验结果表明温胆片可以改善广泛性焦虑症（痰热内扰证）的临床症状，是治疗广泛性焦虑症的有效方药，尤其在改善患者的心烦意乱、焦虑不安、失眠多梦、口干口苦方面疗效突出。温胆片可长期服用，未发现严重不良反应，安全性佳。

本课题临床研究的观察时间较短，对温胆片治疗广泛性焦虑症的远期疗效进行临床评价的全面性欠佳，且因时间紧迫，未结合动物实验进行研究。同时，本研究的样本量相对较少，今后应进一步扩大样本量，以减少统计学误差。下一步我们还将着重对温胆片的动物实验和药理机制进行研究。