他克莫司治疗紫癜性肾炎的药理机制及对免疫因子的影响

彭文红，陈光权，陈 曦

(四川省眉山市中医医院 a药剂科，b肾内科，四川 眉山 620010)

紫癜性肾炎(HSPN)多发于儿童，是过敏性紫癜导致的肾小球肾炎[1]。资料显示，若不能获得及时有效治疗，HSPN常可进展为迁延性肾病，严重者甚至可导致肾衰竭，危及患儿生命[2]。对于HSPN，既往常以免疫抑制剂、糖皮质激素联合治疗，该疗法尽管可改善HSPN患儿症状，但部分患儿病情仍可继续进展，甚至出现严重不良反应[3]。研究证明，免疫功能紊乱导致的免疫损伤是引发HSPN的重要因素，HSPN患儿多存在免疫功能紊乱[4]。故研究HSPN患儿机体免疫因子变化对于评价临床疗效具有重要价值。我院将他克莫司应用于HSPN患儿的临床治疗，在评价其疗效的同时探讨他克莫司的药理机制及对HSPN患儿免疫因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料我院2014年7月至2018年6月收治的HSPN患儿138例，纳入标准：符合《过敏紫癜性肾炎诊断及治疗规范》[5]中相关标准；存在明确过敏性紫癜史；病理分级为ISKDC III～IV级；依从性良好；监护人知情同意。排除标准：本研究药物敏感；既往HSPN病史；免疫性疾病；使用其他免疫抑制剂；其他肾脏疾病；活动性感染；14d内使用本研究药物；恶性疾病；其他重症疾病；其他重要脏器功能异常。男82例(59.42%)，女56例(40.58%)；年龄14月至13.50岁[(7.38±0.85)岁]；病程10天至5月[(1.97±0.25)月]；病理分级：III级71例(51.45%)，IV级67例(48.55%)；临床分型：蛋白尿、血尿型81例(58.70%)，急性肾炎综合症型35例(25.36%)，肾病综合征型18例(13.04%)，急进型肾炎4例(2.90%)；累及部位：消化道63例(45.65%)，关节49例(35.51%)，消化道及关节26例(18.84%)。按照随机数字表法分为他克莫司组与对照组各69例，两组基线资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)。见表1。

1.2 方法两组均行甲强龙冲击+泼尼松等常规治疗。甲强龙静脉滴注，0.25～0.5 g/d，连续3 d；泼尼松，口服，1.5 mg/(kg·d)，血尿、蛋白尿好转后每4周减少1/3。他克莫司组行常规治疗+他克莫司治疗。他克莫司口服，初始剂量0.05～0.1 mg/(kg·d)，2次/天，3～7 d后控制药物浓度于4～8 ng/ml，治疗6个月。对照组行常规治疗+吗替麦考酚酯治疗。吗替麦考酚酯，口服，0.75～1.0 g/d，2次/天，治疗6个月。

表1 两组一般资料比较

1.3 观察指标观察治疗前后两组血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、尿β2微球蛋白(β2 MG)、胱抑素C(CysC)、24 h尿微量白蛋白(24 hUmAlb)等肾功能指标；血浆IgA、IgG、IgM等体液免疫指标；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等细胞免疫指标；两组不良反应。分别以全自动生化分析仪、免疫散射速率比浊法、流式细胞仪检测肾功能、体液免疫、细胞免疫等指标。

1.4 疗效评价标准依据《过敏紫癜性肾炎诊断及治疗规范》[5]制定疗效评价标准。完全缓解：尿蛋白定量水平<0.2 g/24 h，尿红细胞及尿蛋白持续阴性，症状消失；明显缓解：尿红细胞及尿蛋白水平持续降低>1/2，症状基本消失；部分缓解：尿红细胞及尿蛋白水平持续降低>1/4，症状好转；无效：尿红细胞、尿蛋白水平及症状无好转及加重。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组肾功能指标比较治疗前，两组Scr、BUN、β2 MG、CysC、24 hUmAlb水平比较差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗后，两组Scr、BUN、β2 MG、CysC、24 hUmAlb水平均低于治疗前，且他克莫司组低于对照组(P< 0.05)。见表2。

2.2 两组体液免疫指标比较治疗前，两组IgA、IgG、IgM水平比较差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗后，两组IgA、IgM低于治疗前，IgG高于治疗前；他克莫司组IgA、IgM低于对照组，IgG高于对照组(P< 0.05)。见表3。

表2 两组肾功能指标比较

a与治疗前比较，P< 0.05

表3 两组体液免疫指标比较 (g/L)

a与治疗前比较，P< 0.05

2.3 两组细胞免疫指标比较治疗前，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义(P> 0.05)；治疗后，两组CD8+水平低于治疗前，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平高于治疗前，他克莫司组CD8+低于照组，CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组(P< 0.05)。见表4。

表4 两组细胞免疫指标比较

a与治疗前比较，P< 0.05

2.4 两组临床疗效比较他克莫司组疗效优于对照组(U=-3.0319，P< 0.05)，总有效率也高于对照组(χ2=9.8143，P< 0.05)。见表5。

表5 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.5 两组不良反应比较他克莫司组不良反应总发生率低于对照组(χ2=6.7468，P< 0.05)。见表6。

表6 两组不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

HSPN病因较为复杂，临床多认为其与感染、免疫机制紊乱、凝血机制异常等因素相关，而免疫机制紊乱是导致HSPN发生发展的重要因素[6]。CD4+、CD8+等T细胞是细胞免疫的重要因子[7]。CD4+可通过结合非多肽类物质清除炎性因子，抑制感染的发生及进展。CD4+可增加B细胞增殖能力，而B细胞是机体唯一能够分泌抗体的细胞，可通过生成免疫球蛋白介导体液免疫。CD8+既具有杀伤功能，又具有清除靶细胞的作用。通常CD4+、CD8+相互平衡，共同维持免疫功能，若CD4+、CD8+水平降低，机体免疫功能则降低[8]。作为体液免疫的重要因子，IgA、IgG、IgM可特异性结合抗原，发挥免疫作用[9]。在HSPN早期，过敏原引发的免疫变态反应即可促进B细胞生成IgA，并沉积于肾脏等组织中，导致肾脏病理损伤，产生蛋白尿、血尿[10]。炎性反应可提高毛细血管的通透性，导致出血及水肿，致使IgG水平显著降低[11]。IgM是感染时最早出现的抗体，在感染初期即可检出，其水平异常升高可导致肾脏损伤，加重HSPN病情[12]。在本研究中，治疗前两组患儿IgA、IgM、CD8+水平均高于常规，IgG、CD4+、CD4+/CD8+均低于常规，提示机体免疫机制处于失衡状态。

吗替麦考酚酯可特异性抑制1MPDH活性，阻止合成DNA时免疫信号的正常传递，抑制T细胞、B细胞增殖，具有较强的免疫抑制作用，对HSPN具有较好的疗效[13]。但吗替麦考酚酯常易引发严重的骨髓移植、顽固性腹泻等不良作用，不适于HSPN尤其是小儿HSPN的临床治疗[14]。他克莫司为高度免疫抑制剂，可通过结合细胞性蛋白质FKBP(FK506结合蛋白)特异性抑制钙调磷酸酶，降低脱磷酸作用对部分核转录因子的影响，抑制核转录因子正常进入细胞核，阻断T细胞基因转录，抑制T细胞生成IL-2等炎性因子，避免激活T细胞[15]。他克莫司可抑制表达IL-2受体，抑制生成IFN-γ、IL-3等淋巴因子，发挥免疫抑制作用[16]。他克莫司可抑制T细胞、B细胞增殖，达到免疫抑制目的[17]。他克莫司还可经抑制钙调磷酸酶路径促进表达抗凋亡蛋白和(或)抑制表达凋亡蛋白路径，抑制足细胞过表达TRPC6路径，提高其肌动蛋白骨架稳定性等路径保护足细胞，减少因肾小球损伤生成的蛋白尿，进而改善HSPN患儿预后[18]。此外，他克莫司吸收快，半衰期长，且主要经肝脏代谢，并经胆汁排出体外，故其起效快，作用持久，不良反应少，较为适用于小儿HSPN的治疗[19]。本研究治疗后，他克莫司组肾功能、免疫指标、临床疗效及不良反应发生率均优于对照组，提示他克莫司治疗HSPN较吗替麦考酚酯更具优势。

总之，他克莫司治疗HSPN患儿可纠正机体免疫失衡，改善肾功能，疗效显著，且较吗替麦考酚酯更为安全，值得临床推荐。