不同剂量辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重的效果

池琼，郑纪阳，戴新建，张抱一，张知远

（温州市中心医院 呼吸与危重症医学科，浙江 温州 325000）

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种严重危害人类健康的常见病、多发病[1]，以持续气流受限为特征[2]，呈进行性发展。研究认为，慢阻肺是一种具有全身表现的炎症性疾病[3]，特别在其严重阶段和急性加重期。有研究结果表明，HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）药物除降低胆固醇外，还有抗炎、抗氧化、免疫调节、抑制血栓形成等多效性作用[4]。目前他汀类药物应用于慢阻肺急性加重期患者疗效尚未确定。本研究将不同剂量辛伐他汀应用于慢阻肺急性加重期患者，观察其对患者炎性生物标志物的影响，探讨辛伐他汀有无抑制慢阻肺急性加重期患者炎症反应的作用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本研究采用随机对照单中心设计。根据入选标准和排除标准选取2015年7月至2018年6月在温州市中心医院呼吸科住院的180例慢阻肺急性加重期患者。慢阻肺的诊断参考中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[1]。入选标准：呼吸道症状加重超过日常变异范围并需住院治疗的慢阻肺患者。排除标准：①严重心、肝、肾功能不全的患者；②对辛伐他汀片的任何成分过敏者；③恶性肿瘤患者；④低密度脂蛋白胆固醇＜1.94 mmol/L（75 mg/dL）或血浆总胆固醇＜3.6 mmol/L（140 mg/dL）；⑤近1个月接受他汀类药物治疗的患者；⑥研究者认为不适合入组的患者。

180例患者根据随机数字表法分为3组：常规剂量（辛伐他汀40 mg/d）治疗组（A组）、低剂量（辛伐他汀20 mg/d）治疗组（B组）、常规治疗对照组（不接受辛伐他汀治疗，C组），每组60例。本研究方案经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 A组：在常规治疗基础上加用辛伐他汀片（杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字J20090001，进口药品注册证号：H20080360），每天40 mg，晚间1次服用。B组：在常规治疗基础上加用辛伐他汀片，每天20 mg，晚间1次服用。C组：给予抗感染、化痰、平喘、吸氧等常规治疗。

1.3 观察指标 主要指标为C-反应蛋白（CRP）。次要指标包括：①白介素-6（IL-6）；肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；②动脉血气（PO2、PCO2）；③一秒钟用力呼气容积（FEV1）、一秒钟用力呼气容积占预计值百分比（FEV1% pred）、一秒钟用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）；④6 min步行试验（6MWD）。采集入院当天及第10天上述所有指标的数值。安全性指标：记录住院期间发生的所有不良事件，包括：肝功能异常（谷丙转氨酶或谷草转氨酶较基础值升高1.5倍）和肾功能不全（肌酐或尿素氮较基础值升高1.5倍）等。

1.4 统计学处理方法 采用PASS15 计算样本量，回顾本院此类患者治疗后的CRP值为（25.8±12.6）mg/L，估计加用辛伐他汀治疗后CRP值低30%，采用双侧t检验，取α=0.05，β=0.2，考虑20%的脱落率，估算总样本量为180例，公式如下：

2 结果

2.1 一般情况 B组有1例因合并症未接受干预，1例转院失访，C组1例失访，最终对177例患者进行数据分析。A组60例，其中男31例，女29例，年龄43～85（67.2±6.9）岁；B组58例，男29例，女29例，年龄45～84（66.4±7.2）岁；C组59例，男31例，女28例，年龄44～85（67.9±7.5）岁。3组患者年龄、性别构成比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 患者治疗前后炎症指标比较 治疗前3组患者炎症指标（CRP、IL-6、TNF-α）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，各组患者治疗后上述炎症指标均明显下降（P ＜0.01）。治疗后，与C组比较，A组和B组上述炎症指标均较低，差异有统计学意义（P＜0.05）；与B组比较，A组炎症指标均较低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 患者治疗前后动脉血气、肺功能、6MWD比较3组治疗前动脉血气、肺功能、6MWD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，各组患者治疗后上述指标均改善（P＜0.01）。治疗后，3组上述指标差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 不良反应发生情况 A组患者出现1例轻度肝功能异常，经护肝治疗后好转。

3 讨论

慢阻肺是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，主要以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征[5]。炎症是慢阻肺进展的核心机制，慢阻肺患者体内激活的炎症细胞及其释放的多种炎症介质（包括CRP、IL-6、TNF-α等）能破坏肺的结构和促进炎性细胞趋化，使炎症反应加重[6]。IL-6是一种具有多种生物学活性的细胞因子，能促进多种急性期蛋白的合成和释放，参与炎症反应等。TNF-α是由活化的巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生的一种细胞因子，会促进炎症细胞趋化和活化，加重炎症反应，最终可导致气道结构破坏[7]。而CRP是一种急性时相反应蛋白，在炎症的早期即可升高，是一种研究及应用比较广泛的炎症标志物。与慢阻肺稳定期患者比较，急性加重期患者的炎症反应增强，加速炎症细胞的浸润和炎症细胞黏附于内皮细胞，促进T辅助淋巴细胞的活性[8]。有研究显示，他汀类药物通过抑制GTP酶和抑制NF-κB和IL-6介导的炎症途径从而降低全身性炎症反应[3]。为进一步了解辛伐他汀对慢阻肺患者的全身炎症反应的抑制作用，本研究选择慢阻肺急性加重期患者做为研究对象。

表1 3组患者治疗前后炎症指标的比较

表1 3组患者治疗前后炎症指标的比较

与治疗前比：aP ＜0.01；与C组比：bP ＜0.05；与B组比：cP ＜0.05

组别 例数 时间 CRP（mg/L） IL-6（pg/mL） TNF-α（pg/mL）A组 60 治疗前 85.36±63.05 13.35±7.18 8.58±6.23治疗后 21.38±13.34abc 6.73±2.63abc 3.17±2.52abc B组 58 治疗前 81.53±62.17 14.13±6.23 8.26±6.40治疗后 27.74±19.51ab 8.19±4.92ab 4.54±3.19ab C组 59 治疗前 83.54±65.22 13.51±7.76 8.81±6.75治疗后 35.47±21.85a 10.27±6.24a 5.79±2.81a

表2 3组患者治疗前后动脉血气、肺功能、6MWD的比较

表2 3组患者治疗前后动脉血气、肺功能、6MWD的比较

与治疗前比：aP ＜0.05

组别 例数 时间 动脉血气 肺功能 6MWD（m）PO2（mmHg） PCO2（mmHg） FEV1（L） FEV1% pred FEV1/FVC（%）A组 60 治疗前 47.28± 9.12 71.56±11.39 1.73±0.33 45.72±27.12 50.34±14.39 286.38±25.72治疗后 62.58±12.11a 39.31±10.14a 2.32±0.38a 52.13±20.72a 60.05±14.03a 365.14±29.30a B组 58 治疗前 45.98±10.47 73.41±12.56 1.69±0.42 43.41±25.96 53.78±15.21 283.73±24.02治疗后 60.51±13.28a 40.58±11.27a 2.27±0.31a 46.98±20.37a 55.96±16.34a 355.73±23.52a C组 59 治疗前 44.51± 8.98 73.18±17.54 1.75±0.45 44.98±26.45 52.29±15.97 279.93±27.19治疗后 59.14±10.75a 42.13±12.75a 2.30±0.39a 47.15±22.71a 56.91±14.32a 361.24±27.30a

本研究采用了随机对照的试验设计，共177位患者按照方案完成了试验，有3位患者脱落，脱落率低于预期，试验质量较好。本研究结果显示，加用辛伐他汀治疗的患者炎症指标较常规治疗组低，其中CRP低8～14 mg/L，IL-6低2～4 pg/mL，TNF-α低1～3 pg/mL，说明辛伐他汀对慢阻肺急性加重期患者的全身炎症反应有一定的抑制作用。SANJA等[9]研究认为，接受他汀类药物治疗的慢阻肺患者中TNF-α等浓度显著降低，但未对CRP、IL-6等炎症指标进行检测。国内刘瑞琪等[10]报道与常规治疗比较，辛伐他汀20 mg/d治疗慢阻肺急性加重可降低CRP 10～12 mg/L，与本研究结果相似。本研究还发现，常规剂量（40 mg/d）辛伐他汀治疗组炎症指标与低剂量组（20 mg/d）组比较更低，说明辛伐他汀抑制炎症反应的能力可能与剂量相关。

本研究结果显示，2种剂量辛伐他汀均不能改善慢阻肺急性加重期患者动脉血气、肺功能、6MWD、住院日。PATYK等[11]报道，辛伐他汀40 mg/d治疗对慢阻肺患者肺功能、呼吸困难没有改善作用，与本研究结果类似。ZHANG等[12]的荟萃分析发现，慢阻肺患者使用他汀类药物治疗可改善其6MWD。国内相关文献报道他汀类药物治疗慢阻肺患者可改善其动脉血气、肺功能[6，13]，与本研究结果不一致，考虑与前者观察时间长、加用无创正压通气等因素可能有关，希望以后能扩大样本量，延长随访观察时间，再进行更细致的研究。

本研究的不足之处有：①一些研究认为长期使用他汀类药物可降低慢阻肺急性加重发生频率[14-16]，本研究只分析慢阻肺急性期患者住院期间的炎症指标和肺功能，而远期的肺功能、生活质量及急性加重发生频率为本课题的下一步研究内容；②本研究为一家医院的数据，后续有待多中心验证辛伐他汀对慢阻肺急性加重期的治疗作用；③由于观察时间较短，对安全性指标的评价不够全面，有待更多的应用证实。

综上所述，辛伐他汀可以抑制慢阻肺急性加重期患者全身炎症反应，尤以常规剂量辛伐他汀明显，建议在慢阻肺急性加重期患者治疗中使用常规剂量辛伐他汀。