两种常见非结核分枝杆菌肺病的临床特点分析

陈品儒,陈华,王维勇

(呼吸疾病国家重点实验室，广州市胸科医院结核内科，广东 广州 510095)

非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterial,NTM)感染导致的肺病近年来越来越受到重视，我国NTM肺病的快速增多趋势已得到国内外较多学者的关注，大量的诊疗研究报道提示：NTM临床分离株中鸟-胞内分枝杆菌复合群(Mycobacterium

Avium-intracellulare complex，MAC)与龟-脓肿分枝杆菌复合群(Mycobacterium chelonae-abscess complex)是主要的临床致病菌[1]，而且临床表现为对现有的抗结核药物高度耐药的特点；同时慢性肺部疾病基础和宿主细胞免疫功能、营养状况等是目前NTM发病与影响诊疗的重要因素。为探讨上述两种NTM肺病的临床发病特点，笔者对我院2008.1—2017.12新发就诊并有完整资料的MAC和龟-脓肿分支杆菌肺病患者进行回顾性分析，旨在提高NTM肺病的诊断与治疗水平。

1 对象与方法

1.1 一般资料

参照2007年美国胸科协会(American Thoracic Society，ATS) 、美国传染病学会(Infectious Disease Society of American，IDSA)文件和2012年中华医学会结核病分会《非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识》的诊断标准，研究对象剔除2次基因分型的菌种鉴定判断为不同NTM菌种以及并存活动性肺结核患者。选择2008年1月至2017年12月期间在我院收治痰和肺泡灌洗液来源菌株中鉴定为 NTM 的初次确诊患者并具有完整的临床资料和影像学资料的龟脓肿分支杆菌肺病患者92例，男性34例，女性58例，年龄16-79岁，平均(47.70±17.90)岁。鸟-胞分枝杆菌(MAC)复合群患者85例，男性29例，女性56例，年龄29-81岁，平均(60.46±13.42)岁(见表1)。

表1 两组患者的一般情况比较

1.2 研究方法

查阅病历，记录患者人口学资料、包括性别、年龄、体重指数、基础疾病；临床资料 ，包括临床症状表现 、既往史 、实验室检查结果及影像学资料、合并症及并发症类型等相关资料。并对患者的外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞、营养指标、影像学表现等进行分析。

1.3 实验室检验方法

T淋巴细胞亚群检测方法与判读：采用EPICSXL-4流式细胞仪(美国)，原装进口的荧光抗体CD45-FITC/CD4-PE/CD8-ECD/CD3-PC5试剂，CD-3700自动血细胞分析仪。严格按规范化实验操作流程，空腹采血，EDTA-NA2抗凝静脉血2 mL送检，在侧向角散射光及CD45双参数点图上对细胞群设窗，收集50000个细胞，分别应用Multiset分析软件对处理好的标本计数CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞的数量。正常参考值范围：[CD3+T淋巴细胞(1141-1880)×109/L；CD4+T淋巴细胞(478-1072)×109/L；CD8+T淋巴细胞(393-742) ×109/L,；CD4+/ CD8+T淋巴细胞比值1.05-2.03]。营养不良指标值： BMI<18.5kg/m2[体重指数(BMI)=体质量(kg)/身高2(m)]；外周血淋巴细胞数(TLC)低于1.2×109/L；低蛋白血症：血清白蛋白(ALB)低于40 g/L、前白蛋白(PA) 低于200 g/L。营养不良标准：ALB、PA、TLC、BMI任1指标低于正常参考值。

1.4 统计学方法

运用SPSS19.0软件，率的比较与计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

临床症状表现为咳嗽、咳痰、咯血、气促、发热、胸痛、消瘦、其他等；确诊前误诊为肺结核的龟脓肿组有87例，MAC组有78例，误诊率均达90%以上，差异无统计学意义。 发病到确诊时间 2 个月～ 6个月。

2.2 实验室检查结果2.3 影像学检查结果

两组患者的比较 呼吸道症状为两组患者就诊的主要方式，并无临床特征性； 年龄相比MAC组患者较龟脓肿组患者年长，差异有统计学意义(t=-2.563、P=0.012)。女性患者占多数，性别比较无差异(χ2=0.155，P=0.694)。营养不良发生率高，分别为82.4%和73.9%；ALB含量分别为(40.17±4.83)和(39.04±5.19)g/L，但差异均无统计学意义(χ2=1.832，P=0.176；χ2=0.995，P=0.323)。龟脓肿组患者细胞免疫损害发生率较MAC患者高，差异有统计学意义(χ2=9.273，P=0.002)，影像学表现支气管扩张发生率高；另外比较2组患者侵犯肺野平均数、肺部病变≥4个肺叶、合并空洞、支气管扩张发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者的T淋巴细胞计数比较

表3 两组患者的营养指标值

表4 肺部x线检查特点

3 讨论

目前分枝杆菌属包括结核分枝杆菌复合群、麻风分枝杆菌复合群和非结核分枝杆菌，截至2017年底已经报道的分枝杆菌菌种及亚种的数量已达194种分支杆菌[2]。从临床样本中分离到的大多数NTM并不引起致病，2015年，Kim等[3]在报道时，将禽分枝杆菌、胞内分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、马赛分枝杆菌、外来分枝杆菌等8种作为常见的NTM，分析表明这些可以鉴定到种的占临床分离株的90.9%。国内外研究致病菌谱比较集中在MAC及以龟脓肿分支杆菌为代表的RGM群[4-8]；而临床诊断标准，仅适用于影像学特点为空洞或多发支气管扩张伴微结节的少数几种常见致病菌群，属机会性感染病原体[1]，其危害性主要导致院内感染及慢性肺部疾病、细胞免疫低下以及营养不良者致病[8]。本研究非结核分支杆菌肺病的临床表现不特异,全身中毒症状和呼吸系统症状与肺结核相似，临床容易误诊；全部患者年龄(52.95±16.54)显示中老年患者居多，女性患者明显高于男性(114 vs 63)，MAC组年龄段明显高于龟脓肿组(P<0.05)，提示老年女性慢性肺部疾病患者是NTM感染的基础，尤其是MAC感染的好发人群。而且临床确诊的NTM肺病大多数存在误诊，临床特点相似，也容易导致延诊，原因复杂，但也是临床的普遍现象，尤其严重的是在没有进行分枝杆菌菌种鉴定结果的情况下，NTM患者会因误诊为耐药结核病而接受不恰当的治疗，从而导致NTM病患者病情恶化，也加重个人及国家的负担。因此很有必要对NTM肺病的不同种属及亚种的感染特征进行探讨。

既往的研究观点：总体上NTM肺病胸部影像学表现为肺中叶、舌段支气管扩张，多发小叶中心性结节及树芽征，单肺或双肺上叶薄壁空洞，洞壁周围致密浸润较少，也可呈蜿蜒曲折状，或以纤维增殖病变为主的肺部病变[9]；肺中叶(舌段)和下叶病变及无胸腔积液是NTM肺病有意义的独立预测因素，双肺病变也较肺结核多见[10]；但不同 NTM 肺病影像学特征有所差异，对于差异的特征性研究国内学者也有较多的观点发表[7-9]，然而临床病例的表现依然难以做到准确的NTM肺病类别的判断。本研究影像学表现为高发的合并支气管扩张74.01(131/177)，肺野侵犯广泛≥4叶肺野为78.53(139/177)，空洞形成较普遍,但空洞发现部位的特征性并不明显，国内学者对鸟-胞内分枝杆菌肺病与脓肿分枝杆菌肺病的影像学特征的研究观点也存在较多的不一致性，提示影像学特征对判断NTM肺病的类型仍然存在争议；同时MAC患者支气管扩张比例高于龟-脓肿组患者，分析原因，可能年龄、细胞免疫功能、营养状况与NTM感染多为结构性肺病基础上的发生有密切相关性。提示MAC患者支气管扩张、肺组织破坏较重及并发症的广泛存在与文献观点相符[11]。

NTM和结核分枝杆菌同属于分枝杆菌属，致病机制类似，在菌种分离前较难鉴别。因此，两者导致机体发病的临床症状和体征具有较高的相似性[8]；且均有营养不良与细胞免疫功能低下的特点[12]。本研究结果提示与结核患者一样，NTM肺病患者细胞免疫功能损害较普遍55.37%(98/177)，两种常见NTM肺病营养低下的发生率也高达82.4%和73.9%。但两组患者细胞免疫功能低下(CD4+T淋巴细胞计数)与营养不良的特征性差异并不明显。CD4+T淋巴细胞水平为评价指标的细胞免疫功能与ALB及PA无相关性。因此NTM患者细胞免疫功能损伤的原因与年龄、血清蛋白水平相关性不强，有别于活动性肺结核感染患者[13]。NTM作为慢性感染或定植交替，迁延不愈、肺组织结构损害广泛，但CD4+T淋巴细胞的减少是合并营养不良致生成减少、或是细胞凋亡增加及聚集在病灶部位或是两者相兼尚无定论。笔者曾对CD4+T淋巴细胞指标的差异与两组患者感染种属类型的相关性有过研究报道[14]；相似于既往的观点，本研究结果也提示龟脓肿型分支杆菌肺病患者的细胞免疫功能受损较MAC组更严重些(P<0.05)，但能否提示细胞免疫功能损害在龟脓肿组患者更为突出，能否证实CD4+T淋巴细胞在NTM肺病患者中起到区分快或慢生长分支杆菌属的相关作用仍然有待进一步探讨。对NTM感染类型判断尚需更多的病例标本的观察研究。同时营养状况不良在NTM肺病患者中较普遍，与菌属相关性也不密切。营养不良的结果可能是原有基础病变、病程长短与NTM菌种感染的个体类别与特点相关。MAC患者年龄偏大、病程更长、慢性消耗所导致的蛋白水平低下、能量缺乏可能较龟脓肿组患者更为突出。

NTM的分离与耐药性鉴定近年来研究报道较多，笔者既往的研究显示[15]： NTM 的分离率12.67%；NTM的耐药率高，对克拉霉素(Clr)较敏感，敏感度为89.95%，对阿米卡星(AM)、利福布丁(Rfb)的敏感度为46.56%、29.1%。慢生长群对Clr、Rfb、AM的敏感度>50%，分别为92.31%、72.31%、63.08%。快生长群仅对Clr的敏感度>50%，为87.93%；对Am的敏感度为37.93%，对其他抗生素药物的敏感度均<5%。上述的研究结果与大多数学者的报道相似，但也不可避免的受到实验室技术水平以及检测方法的制约，研究的结果对于临床诊治的帮助尚有很大的探讨空间，如：美国临床实验室标准化协会建议，治疗胞内分枝杆菌感染时应进行克拉霉素药敏试验，有条件的实验室应进行利奈唑胺的药敏试验，其他药物因现存数据的矛盾结果或尚未建立体外药敏试验与临床治疗效果的一致性关系[16]。因此，对于菌种鉴定技术与耐药性测试的准确性与可靠性探讨本研究对该方面并无涉及。

NTM 病诊断和治疗还面临很多的困难，临床医生常常忽略了 NTM 的存在； MAC与龟脓肿分支杆菌肺病的临床特点，低蛋白血症、综合营养状况、支气管扩张比例，肺野侵犯范围严重程度与空洞病变情况大致相似；细胞免疫功能受损的差别在龟脓肿组患者中更为突出，可能与NTM患者不同菌属的感染毒性，个体的基础特性，宿主因素相关。目前而言实验室分子生物学技术的广泛开展，细菌鉴定以及达到菌种水平的提高，是早期发现与减少误诊、提高临床治疗疗效的有效方法，同时临床诊断标准和方案有待进一步完善。