低频重复经颅磁刺激治疗中晚期帕金森病运动功能障碍及对运动皮质兴奋性影响

赵航 葛晗明 张格娟 梁战华

1.西安医学院第一附属医院，西安 710077；2.西安市第三医院，西安 710021；3.大连医科大学附属第一医院，辽宁大连 116044

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，主要以静止性震颤，肌肉僵直和运动减少为临床症状。目前，国内外用于治疗中晚期帕金森病的主要方法是多种抗PD 药物联合或结合脑深部电刺激(deep brain stimulation GPi or STN，DBS)治疗，但随着病程进展药物剂量逐渐增加，相应副作用如异动症等的发作愈发频繁[1]，并且DBS 昂贵的治疗费用让大多数患者望而却步。

许多研究证明重复经颅磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以通过调节帕金森病患者大脑运动皮质的兴奋性，改善其运动功能[2-4]，望达到治疗帕金森病的目的，并且操作简便、安全经济。低频刺激可改善双侧上肢僵硬及行走功能[5]，本研究对PD 不同疾病类型进行连续模式低频重复经颅磁刺激治疗，记录其运动功能以及运动皮层静息运动阈值(resting motor threshold,RMT)的变化，观察治疗效果并探讨帕金森病患者运动皮质兴奋性的变化。

1 资料及方法

1.1 一般资料及分组

1.1.1 研究设计 部分帕金森患者表现为肢体震颤为主，部分患者肢体震颤不明显，而强直及运动迟缓症状突出，帕金森病评分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）运动评分分为震颤评分和非震颤评分两部分[6]。依据平均震颤评分和平均非震颤评分，患者分为震颤为主型(tremor-dominant type,TDT)，强直与运动迟缓为主型(akinetic-rigid type,ART)，混合型(mixed type,MT)，本研究纳入TDT、ART、MT 患者各20例，每一类型的PD 患者随机抽取10 例分别进行真刺激和伪刺激治疗。

1.1.2 纳入及排除标准 该临床研究已经过医学伦理委员会批准，入选标准：1）病例均符合英国（UK）脑库帕金森病诊断标准；2）未经过重复经颅磁刺激治疗；3）患者及其家属均签署知情同意书；4）具有良好的依从性，且无认知功能障碍，可正常交流和沟通。

排除标准：1）帕金森综合征（包括外伤性、血管性、肿瘤性、中毒性等）及帕金森叠加综合征；2）严重持续性静止性震颤的帕金森病患者（因其无法保证手部肌肉的完全放松，不能确定其可靠的静息运动阈值）；3）既往有癫痫病史或痫性发作史者；4）既往有脑出血或脑部手术者；5）安装有心脏起搏器或体内有其他金属植入物者；6）合并有严重的心、肝、肾等疾病；7）滥用药物或酗酒史；8）CT 或MRI 显示纹状体钙化、明显的纹状体腔隙性梗死、脑积水和脑白质异常者。

1.1.3 研究对象 按上述标准筛选2014 年至2017年收集的帕金森资料库中原发性帕金森病患者。入选患者共60 例，Hoehn-Yahr 分级3～4 期，均为右利手。60 例中震颤为主型，强直与运动迟缓为主型，混合型各20 例。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 治疗采用Magstim Rapid2 重复经颅磁刺激器(rTMS)。

所有研究对象均通过经颅磁刺激测定左侧大脑运动皮层到对侧拇短展肌（abductor pollicisbrevis，APB）的运动通路。双极氯化银电极记录肌电活动，记录部位为拇短展肌。将粘性的表面电极以肌腹—肌腱的模式固定于拇短展肌，其中记录电极置于肌腹，参考电极置于肌腱处，地线接于同侧腕部。线圈先后放置于被检肌肉对侧的第一运动皮质的手代表区(M1 区)和同侧第7 颈椎棘突旁，检测并记录静息运动阈值。

对真刺激组研究对象予1Hz 低频经颅磁刺激，刺激其左侧手代表区（C3 点），线圈要贴近患者头部并与颅骨相切，磁场强度为110%静息阈值，采用连续刺激模式，800 次脉冲，每日1 次，刺激10 天。

对伪刺激组研究对象线圈垂直放置刺激部位（C3 点），在刺激过程中，注意确保线圈位置固定不变，无磁场输出，模拟声音与真刺激组相同，用连续刺激模式，800 次脉冲，每日1 次，刺激10 天。

1.2.2 评价方法 首次连续模式低频重复经颅磁刺激干预前1 天以及末次干预后30 分钟,2 周，4周分别测定运动诱发电位监测下的静息运动阈值，并应用UPDRS 对患者临床运动功能进行评价。

UPDRS 评分：对入组的PD 患者均于“关期”采用UPDRS 量表评价其临床症状，这样可以最大限度地剔除药物治疗的影响,直观评价rTMS 对运动症状的改善情况。评价经低频经颅磁刺激治疗前后所有受试者的UPDRS 量表第Ⅲ部分总分，并且单独统计第Ⅲ部分中有关震颤、僵直、运动迟缓和姿势步态及稳定性的评分。

静息运动阈值：RMT 是指放松状态下在最佳刺激部位（拇短展肌）逐渐降低刺激强度，直到恰好能在10 次刺激内有5 次刺激的波幅在50μv 以上，此时最小的刺激强度即为静息运动阈值[7-9]。

1.3 统计学处理

应用SPSS19.0 统计软件分析所有数据，对服从正态分布的数据以均数±标准差(±s)表示。组内比较均采用配对t 检验，三组间数据分析采用方差分析。组间比较采用单因素方差分析,其中两两比较采用LSD 法，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料对比

本研究纳入的PD 患者震颤为主型(TDT)，强直与运动迟缓为主型(ART)，混合型(MT)各20 例。三组的平均年龄、男女比例、病程以及药物治疗剂量见表1，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。真刺激组及伪刺激组患者基线资料比较见表2，2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 真刺激和伪刺激对UPDRS 评分的影响

治疗前、末次刺激后30 分钟内、末次刺激2周后以及4 周对患者进行UPDRS 评分结果见表3。在治疗前两组患者的UPDRS 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；末次治疗后30 分钟、末次治疗2周后以及4 周后，真刺激组UPDRS 评分明显低于同组治疗前（P＜0.05），伪刺激组UPDRS 评分与同组治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。真刺激组治疗后3 个时点的UPDRS 评分低于伪刺激组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 真刺激和伪刺激对RMT 的影响

治疗前、末次刺激后30 分钟内、末次刺激2 周后以及4 周测定患者RMT 结果见表3。在治疗前两组患者的RMT 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；末次治疗后30 分钟、末次治疗2 周后以及4 周后，两组RMT 评分与同组治疗前比较差异无统计学意义，治疗后两组间同一时点RMT 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 3 组PD 患者性别、年龄、病程、药物使用情况(n，±s)

表1 3 组PD 患者性别、年龄、病程、药物使用情况(n，±s)

表2 真伪刺激组性别、年龄、病程、药物使用情况(n，±s)

表2 真伪刺激组性别、年龄、病程、药物使用情况(n，±s)

表3 真刺激组及伪刺激组治疗前后UPDRS Ⅲ、RMT 评分对比（±s）

表3 真刺激组及伪刺激组治疗前后UPDRS Ⅲ、RMT 评分对比（±s）

注：与治疗前比较aP＜0.05，与伪刺激组比较bP＜0.05

3 讨论

经颅磁刺激越来越多地应用于神经系统疾病的治疗，特别是症状明显的中晚期帕金森病[10-13]。目前诸多小样本的临床研究认为经颅磁刺激的治疗效果比较确切，可改善PD 患者的运动功能障碍,关键参数包括刺激部位,频率和脉冲数[14],并且rTMS 治疗具有非侵入性、依从性和耐受性良好等优点。

rTMS 通过脉冲磁场作用于脑组织,诱发一定强度的感生电流,使神经细胞去极化并产生诱发电位。若在神经元不应期进行刺激,将兴奋更多水平走向的联接神经元,产生兴奋性突触后电位总和,使皮层之间的兴奋抑制联系失去平衡。

本研究结果提示真刺激组给予rTMS 治疗后2周、4 周后患者UPDRS 评分明显降低，可能是通过rTMS 刺激后多巴胺浓度升高而改善患者运动症状[15]，有动物实验研究认为给予大鼠头颅前部20HZrTMS 治疗后，大鼠海马及纹状体细胞外多巴胺浓度增高[16]，另有学者利用大脑影像学证实rTMS 治疗可使得人纹状体中多巴胺浓度增高[17]。

rTMS 不同的刺激参数、不同的位置及不同的皮质生理状态,可产生不同的生物学效应[18]。针对PD 的治疗有低频刺激及高频刺激，很多学者认为低频刺激可改善运动障碍中的震颤症状，高频刺激可改善强直、运动迟缓及非运动症状中情绪低落，兴趣缺乏等表现，多选择高低频结合方式治疗。

目前，对于单用低频刺激治疗PD 患者运动症状研究较少，本研究选择左侧手代表区（C3 点）为低频经颅磁刺激刺区,并纳入了震颤为主型、强直与运动迟缓为主型、混合型三个类型[19]。以观察除了对震颤症状为主的患者，低频刺激对强直及运动迟缓为主的患者是否可减少UPDRS 评分。此外，本研究发现,rTMS 不仅对直接刺激的C3 点产生影响，还影响到远隔部位皮质枕区的脑电活动,推测低频磁刺激前额区可间接改变大脑皮质功能状态,提高其对低频直接作用的反应性。其可能作用机制为反复磁刺激可降低突触传导阈值,使突触变得相对活跃,从而形成新的传导通路,提高神经系统功能联系。通过促进突触可塑性的变化,实现神经组织可塑的变化[20],进而改善大脑整体功能活动状态。本研究结果表明，接受低频磁刺激治疗不仅可以暂时改善PD 患者的临床症状，而且停止刺激后的一段时间内仍在起作用。但rTMS 的安全性仍需进一步观察,原因在于点燃效应所产生的长期或短期脑部损害[21]。有学者认为,在安全指导所推荐的治疗参数范围内操作是安全的[22]。本研究中少数患者出现了头痛、头晕 等轻微不良反应，大多在治疗开始时出现,随治疗进程逐步消失。

综上所述,本研究提示rTMS 可以作为一种无痛、安全、有效的非药物干预治疗PD 方法。但目前,目前已观察到在改善PD 患者的运动症状方面rTMS 较为明显，但研究纳入的病例数较少，观察其对非运动症状疗效还需要提高样本量及较长时间随机双盲对照研究,寻找更为有效的刺激参数和刺激方式,制定更科学、合理的刺激方法，为各期PD 的治疗积累经验，以提高疗效。