肝硬化合并门静脉血栓患者应用低分子肝素钠抗凝的临床价值分析

李卿,呼奇轩,王丽林

有报道指出门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)在肝硬化失代偿期发病率可达30%～40%，且随肝硬化病程进展而升高，是影响患者治疗及预后改善的重要危险因素[1]。目前PVT临床治疗以全身溶栓、手术及介入治疗为主，但全身溶栓存在严格禁忌症和高风险，手术治疗肝硬化晚期具有一定效果，但老年患者难以耐受，介入治疗术对临床操作经验要求较高，且费用昂贵，均不宜作为临床治疗的首选和基层医院推广普及[2]。近些年来PVT的抗凝治疗取得较大进展，被认为是一种高效、安全的治疗手段，但目前对肝硬化合并PVT是否应用抗凝治疗仍存在一定争议[3]，且相关临床对照研究的佐证报道缺乏。本研究设置前瞻性对照研究，旨在探讨肝硬化合并PVT应用低分子肝素钠抗凝的应用价值，为临床优化治疗提供参考，具体报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取我院2016年12月至2017年12月期间190例肝硬化合并门静脉血栓患者。纳入标准：经彩色多普勒、CT或MRI影像检查证实存在PVT[4]；患者及家属签署研究知情同意书。排除标准：脾切除术、门体分流或断流术、食管静脉曲张治疗术；布-加综合征、肝脏恶性肿瘤及其他恶性肿瘤者；近3个月内使用过抗凝或抗血小板药物，或对本研究用药严重过敏者。采用随机数表法将纳入患者分为对照组和观察组，各95例。对照组男56例，女39例；年龄39～76岁，平均(52.43±7.15)岁；病毒性肝炎66例、酒精性肝炎21、脂肪肝5例、自身免疫性肝炎3例；肝功能Child-Pugh分级：B级40例，C级55例。观察组男57例，女38例；年龄39～76岁，平均(50.64±8.33)岁；病毒性肝炎64例、酒精性肝炎22、脂肪肝7例、自身免疫性肝炎2例；肝功能Child-Pugh分级：B级41例，C级54例。本研究经院伦理委员会审核批准，2组在性别、年龄、肝硬化病型及Child-Pugh分级方面相较均无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组行非手术常规治疗，包括抗炎、保肝、利尿、抑酸、抗炎、静脉补充人血白蛋白等。观察组在对照组常规治疗基础上，给予低分子肝素钠(商品名：希弗全；意大利阿尔法韦士曼制药公司生产；进口注册证号H20090246)治疗，深部皮下注射给药，注射剂量0.2 mL(2000Axalu)/次，1次/d，均持续治疗6个月。

1.3 观察指标

通过查阅病历以及上门随访的方式统计2组PVT体积、凝血酶原时间(PT)、血小板(PLT)计数、PVT再通率及并发症发生情况。

①采用美国GE公司LOGIQT超声诊断仪，观察治疗前、治疗2周、1个月、2个月、4个月、6个月的PVT体积；②于上述时点抽取患者的肘窝静脉血，采用ACL-top 500全自动凝血分析仪、SYSMAX-800i分析仪检测凝血酶原时间、血小板计数；③截至治疗期末，观察2组PVT再通率和并发症发生情况；④统计2组住院时间、住院开支等住院基本指标。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 不同时点PVT体积比较

2组治疗前PVT体积相较无显著差异(P>0.05)，观察组治疗2周、1个月、2个月、6个月时PVT体积分别较对照组低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 不同时点凝血酶原时间、血小板计数比较

2组治疗期间凝血酶原时间、血小板计数均未见明显异常改变，组间治疗前及治疗2周、1个月、2个月、6个月时比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 PVT再通率及并发症比较

观察组治疗期末PVT再通率高于对照组，并发症率较对照组低，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 不同治疗时点PVT体积检测比较

表2 不同治疗时点凝血酶原时间、血小板计数检测比较

表3 PVT再通率及并发症发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

门静脉供应了肝脏组织约70%的血流，是维持肝脏正常生理功能的重要血管通道，PVT不仅阻碍门静脉血流循环和加重门脉高压，而且增加门脉高压性出血甚至预后恶化的风险，因此临床需高度重视肝硬化患者的PVT预防及诊治工作。但肝硬化合并PVT的病因及危险因素较为复杂，早期慢性PVT可无症状表现，临床预防诊治的难度较大[5]。有报道[6]指出肝硬化患者门静脉血流动力是一个增多、淤滞、分流、减少、逆向的变化过程，入肝血流量减少和侧支分流量增加，肝脏代偿机制失调，并强调肝脏血流速度是PVT形成的唯一独立变量，当门静脉血流速度<15 cm/s时，提示发生PVT高风险。

肝硬化合并PVT的治疗原则是积极治疗原发疾病的同时，及时清除血栓和并发症防治，但临床对肝硬化合并PVT的抗凝治疗存在一定争议，反对观点认为临床部分患者未接受抗凝治疗，PVT也可自发再通，部分PVT患者接受抗凝治疗但无明显获益，此外对慢性血栓抗凝不可盲目，应首要考虑安全性[7]。支持方观点认为PVT的自我再通是小概率事件，且PVT对临床治疗及肝功能影响较大，预后风险因素增加。当不确定PVT是否可自行再通或病情是否进展时，应严格根据PVT抗凝治疗的适应症，尽可能接受抗凝治疗[8]。本研究190例肝硬化合并PVT患者对照结果显示，观察组治疗2周、1个月、2个月、6个月时PVT体积较对照组显著降低，截至6个月治疗期末，血管再通率明显高于对照组，且治疗期间对PT、PLT计数影响较小，有利于减少PVT治疗所产生的出血现象，进而缩短住院时间和节约医疗开支，和Wang Z等报道[9]相吻合。本研究抗凝药物低分子肝素钠作为普通肝素酶解或化学降解的产物，血浆半衰期是普通肝素的2～4倍，作用机制是选择性抑制凝血因子如Xa的活性发挥抗凝效应[10-11]。本研究提示低分子肝素钠是1种高效安全的防治PVT药物，也佐证了肝硬化合并PVT抗凝治疗的合理性。

PVT治疗主要包括原发疾病治疗和栓塞再通治疗与并发症防治等，除无症状不完全栓塞外，其余均需治疗[12]。其中急性PVT应先内科治疗，如抗凝、溶栓及解痉等，对已发生消化道出血者应积极止血和抢救生命，并进行抗休克治疗；慢性疾病者以防止食管-胃底静脉曲张破裂出血为主，降低其门静脉压力[13-14]。有研究发现[15-16]，抗凝治疗中，肝素和链激酶适合短期使用。有学者[17-18]曾对135例门静脉血栓患者进行治疗研究，并随访45个月，结果显示尽早行抗凝治疗可降低曲张静脉早期破裂风险。也有学者[19]也支持该观点。但因溶栓治疗存在较高出血并发症，尤其是肝硬化，存在较多禁忌证，所以治疗时需严格把握适应证。应用抗凝治疗可溶解已形成的血栓，避免血栓复发或再形成；但因肝硬化患者肝脏合成蛋白功能受损，因此其血浆抗凝血酶浓度下降，增加抗凝难度[20]。而本次研究结果显示，采用抗凝治疗具有较好效果且可控制门静脉血栓，提高患者再通率。此次采用的低分子肝素是一种普通肝素酶解的产物，其分子量较小，不易被细胞外基质和血浆蛋白等结合、灭活，通过皮下注射具有较高的生物利用度，提高疗效。经皮下注射后其可经选择性抑制凝血酶因子活性来发挥其抗凝作用，此外，其还可抑制和灭活与血小板相结合的因子Xa，同时还可灭活已生成的因子IIa或阻断抑制因子IIa生成，增加其活动，最终可达到预防静脉血栓生成的作用[21]。

综上所述，应用低分子肝素钠抗凝治疗肝硬化合并PVT，有助于血管再通和住院病情转归，减轻患者的身心痛苦和医疗负担，且安全性值得肯定，具有显著的临床医学价值和社会经济价值。