NT-proBNP在儿童左向右分流型先天性心脏病中的临床价值

朱英杰 李亚蕊

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是胎儿时期心脏血管发育异常导致的心血管畸形，是儿科最常见的心脏疾病之一，也是导致5岁以下儿童死亡的主要因素之一。在先天性心脏病中以左向右分流型最常见，且易合并肺炎、肺动脉高压、心力衰竭等多种并发症，增加临床诊治难度，引起不良预后。血清B型尿钠肽(BNP)是心肌细胞在跨壁压力增加时合成分泌的一种生物学标志物，NT-ProBNP是BNP在分泌过程中所形成的无活性N-末端多肽，二者在临床检测中显示具有良好的一致性[1,2]。近年来，越来越多的研究证明BNP小儿心血管疾病中的诊疗价值，特别是有关急性心力衰竭的研究[3]。除心血管因素外，国外有研究表明炎性反应也可能导致BNP的释放[4]。相关儿童研究显示血清BNP水平与肺部感染相关，可预测社区获得性肺炎(CAP)病情严重程度[5, 6]。故本研究旨在研究先天性心脏病合并肺炎、肺动脉高压、心力衰竭中的血清NT-proBNP水平变化及其与炎性指标、肺动脉压力的相关性，以明确NT-proBNP的早期检测对儿童左向右分流型先天性心脏病的临床指导意义。

对象与方法

1.研究对象及分组：选取2016年4月～2018年4月入住山西省儿童医院心血管内科，年龄在1～146个月之间符合《儿科学》第8版《左向右分流型先天性心脏病诊断标准》的245例患儿。其中男患儿122例，女患儿123例，平均年龄为20.96±21.16个月。

所有患儿均经多普勒彩色超声检查确定存在左向右分流型先天性心脏病。合并肺炎的患儿符合第8版儿科学诊断标准，即有呼吸道典型临床表现，如发热、咳嗽、呼吸急促等，肺部听诊可闻及啰音，影像学有肺炎改变。合并心力衰竭的患儿符合第8版儿科学诊断标准:(1)安静时心率增快，婴儿>180次/分，幼儿>160次/分，不能用发热、缺氧来解释。(2)呼吸困难、青紫突然加重，安静时呼吸达60次/分。(3)肝大，达肋下3cm以上或在密切观察下短时间内较前增大，不能以横隔下移等原因解释。(4)心音明显低钝，或出现奔马律。(5)突然烦躁、面色苍白或发灰，而不能用原有疾病解释。(6)尿少、下肢水肿，已除外营养不良、肾炎、维生素B1缺乏等原因。合并肺动脉高压的患儿，均由多普勒超声心动图检测三尖瓣最大反流流速估算肺动脉收缩压(SPAP)，SPAP高于30mmHg纳入肺动脉高压组，低于30mmHg纳入肺动脉压力正常组。

纳入标准：(1)所有研究对象均符合以上诊断标准。(2)除外其他部位感染。(3)除外其他心脏疾患，如心肌炎、心肌病、心律失常等。(4)肝脏、肾功能正常。(5)除外其他恶性肿瘤、内分泌系统疾病、免疫系统疾病等。

将研究对象分为两组(6个亚组)：(1)A组：肺动脉压力正常组：①A1.单纯先心组；②A2.合并肺炎组；③A3.合并肺炎心力衰竭组。(2)B组：肺动脉高压组：①B1.单纯先心组；②B2.合并肺炎组；③B3.合并肺炎心力衰竭组。各组患儿年龄、性别、体重比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.研究方法：患儿于入院24h内静脉采血检测NT-proBNP水平及C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)；CRP检测方法：取静脉血后放入乙二胺四乙酸(EDTA)K2干燥后的抗凝管中，采用白荧光免疫分析仪(i-CHROMATM韩国Boditech MED Inc公司)进行检测，检测方法为荧光免疫干式定量法。PCT检测方法：取静脉血置入含有分离胶的真空管中，采用全自动荧光免疫分析仪(型号：VIDAS Ref.99735,BioMerieux,sa生产)检测，检测方法为酶联荧光免疫分析(ELFA)。NT-proBNP检测方法：取静脉血后注入含有乙二胺四乙酸和抑肽酶的塑料试管中, 使用SN-628型放射免疫计数器(上海核福光电仪器有限公司), 用四参数法测定其含量。检测方法为固相免疫放射分析法。以上均操作严格按照仪器操作规范操作。

肺动脉高压检测方法：患儿入院后48h内使用Philip Siu22型彩色多普勒超声诊断仪行心脏彩超，以右心室流出道为标准切面，以连续多普勒(CW)测量三尖瓣最大反流流速(V)。由简化Burnulli方程式计算出三尖瓣反流压差(PG，mmHg)=4V2(流速，m/s)，再加上右心房压力(RAP)，最后计算出肺动脉收缩压(SPAP)=PG+RAP=4V2+RAP。RAP一般估计为5mmHg，当三尖瓣反流严重时估计为10mmHg，当存在右心衰竭时估计为15mmHg。超声心动图检查由本院超声医生完成。

结 果

1.检测结果:(1)各组血清BNP水平检测结果如表1、表2所示；肺动脉压力正常组(A组)及肺动脉高压组(B组)血清BNP水平分别为1561.94±3090.74pg/ml，5206.23±6109.77pg/ml；A1组(单纯先心组)、A2组(合并肺炎组)、A3组(合并肺炎心力衰竭组)血清BNP水平分别为323.54±259.29pg/ml、1179.02±1515.78pg/ml、4847.15±7743.70pg/ml；B1组(单纯先心组)、B2组(合并肺炎组)、B3组(合并肺炎心力衰竭组)血清BNP水平分别为1602.48±1384.46pg/ml、4563.88±4440.15pg/ml、8725.33±7691.18pg/ml。(2)A组与B组均值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，A1组及B1组、A2组及B2组、A3组及B3组每两组均值比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，如表1、表2和图1所示，提示肺动脉压力增高，左向右分流型先天性心脏病患儿血清BNP水平会明显增加。(3)A1组、A2组、A3组3组组间均值比较，差异有统计学意义(P<0.001)，且两两比较，差异均有统计学意义(P<0.001)，如表2和图1所示，说明左向右分流型先天性心脏病患儿合并肺炎后血清BNP水平升高；左向右分流型先天性心脏病合并肺炎患儿发生心力衰竭后血清BNP水平升高。 B1组、B2组、B3组3组组间均值比较，差异有统计学意义(P<0.001)，且两两比较，差异均有统计学意义(P<0.001)，如表2和图1所示。对于肺动脉压力增高的先天性心脏病患儿合并肺炎后血清BNP水平升高；肺动脉压力增高的先天性心脏病患儿合并肺炎心力衰竭较单纯合并肺炎的患儿血清BNP水平升高。

表1 肺动脉压力正常组与肺动脉高压组血清BNP水平

与A组比较，*P<0.05

表2 各亚组血清BNP水平

与同组单纯先心组比较，*P<0.001;与同组合并肺炎组比较，#P<0.001;与A组中相同亚组比较，ΔP<0.05

图1 各亚组血清BNP水平与同组单纯先心组比较，*P<0.001；与同组合并肺炎组比较，#P<0.001；与A组中相同亚组比较，ΔP<0.05

2.BNP与CRP、PCT、肺动脉压力的相关性分析:(1)对于存在肺炎的先天性心脏病患儿，即A2组、B2组、A3组、B3组，各组BNP水平与CRP、PCT均无线性关系(r<0.1)。(2)肺动脉高压组(B组)血清BNP水平与肺动脉压力呈低度正相关(r=0.418，P<0.05，图2A)；B1组血清BNP水平与肺动脉压力呈显著正相关(r=0.506，P<0.05，图2B)。

图2 血清BNP水平与肺动脉高压的相关性分析

3.ROC曲线：血清BNP水平对诊断左向右分流型先天性心脏病患儿是否合并肺动脉高压的ROC曲线，曲线下面积达0.842(P<0.01),当BNP值为1189ng/ml时，敏感度和特异性均较高，分别为76%、83%,约登指数最大，对判断左向右分流型先天性心脏病患儿是否合并肺动脉高压诊断价值最大(图3A)。

血清BNP水平对诊断左向右分流型先天性心脏病患儿是否合并肺炎的ROC曲线，曲线下面积0.777(P<0.01,图3B)；血清BNP水平对左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压患儿是否合并肺炎的ROC曲线，曲线下面积达0.799(P<0.01,图3C)；血清BNP水平对左向右分流型先天性心脏病患儿合并肺炎后是否发生心力衰竭的ROC曲线，曲线下面积达0.790(P<0.01，图3D)；血清BNP水平对左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压的患儿，合并肺炎后是否发生心力衰竭的鉴别诊断的ROC曲线，曲线下面积0.704(P<0.01，图3E)。说明血清BNP水平对左行右分流型先天性心脏病患儿是否合并肺炎，合并肺炎后是否发生心力衰竭具有诊断价值；同样对左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压的患儿，是否合并肺炎，合并肺炎后是否发生心力衰竭具有诊断价值。

图3 血清BNP水平对诊断左向右分流型先天性心脏病患儿的ROC曲线图A.是否合并肺动脉高压；B.是否合并肺炎；C.合并肺动脉高压患儿是否合并肺炎；D.合并肺炎后是否发生心力衰竭；E.合并肺动脉高压合并肺炎后是否发生心力衰竭的鉴别诊断

讨 论

通常所说的先天性心脏病主要指结构性心脏病，其中以左向右分流型先天性心脏病最为常见。左向右分流型先天性心脏病因其特殊的血流动力学特点，易造成先天性心脏病相关肺动脉高压(CHD-PH)，易合并肺炎；肺动脉压力增加时更易合并肺炎，而肺炎会造成肺动脉压力的进一步升高，且肺动脉高压及肺炎均是心力衰竭的危险因素，这样形成的恶性循环给左向右分流型先天性心脏病的临床诊治带来难度。

BNP是心肌细胞在压力过载和容积扩张时引起跨壁压增加而释放的一种反映心脏负荷，心室重构及心脏功能的生物学标志物。人类BNP是以134-氨基酸(Aa)前体蛋白的形式合成的，在分泌的过程中被心肌细胞产生的酶剪切形成有活性的BNP及无活性的NT-proBNP[1]。NT-proBNP因半衰期较长，且在心力衰竭患儿中灵敏度更高，因此在临床中使用更加广泛[7]。BNP主要通过与尿钠肽受体结合A结合形成环鸟苷酸而发挥生理作用，包括抑制肾素-血管紧张素醛固酮系统，促进肾脏排钠利尿；抑制心室重构；舒张血管，降低外周血管阻力；抑制交感神经活性等[8]。

虽然在过去的研究中，有关BNP及先天性心脏病的研究已经非常成熟，但由于儿童在健康和疾病方面与成人不同，儿童的正常水平和各种生化指标的范围及潜在意义应该建立在儿童人群中。

先天性心脏病患儿血清BNP水平普遍较高，可能与心脏解剖结构的改变，心室容量或者压力负荷过重导致肽类激素的释放相关[9, 10]。目前BNP作为心脏负荷和心力衰竭的生物学标志物，对心力衰竭的临床诊断、病情严重程度的评估以及预后评估均有很重要的临床意义，但儿童心力衰竭BNP阈值明显低于成人[3, 11]。有研究表明，BNP水平在儿童CHD-PH中被认为是升高的，并且与肺动脉压力和肺阻力呈正相关[12, 13]。近年来，有文献报道感染亦可使BNP水平增加，且BNP水平与CRP呈正相关，但大部分报道均是重症及全身性感染，如脓毒症等[4, 14]；也有文献报道BNP在社区获得性肺炎患儿中明显升高，并与社区获得性肺炎严重程度呈正相关[5]。

儿童血清BNP水平与年龄有关，在新生儿期及青春期有显著高峰，在31天到12岁较平稳[15]。本研究选取的研究对象是入住山西省儿童医院心血管内科，年龄在1～146个月的245例左向右分流型先天性心脏病患儿，对其进行回顾性队列研究，发现本研究中左向右分流型先天性心脏病患儿血清BNP水平高于健康儿童平均水平，肺动脉高压组血清BNP水平明显高于肺动脉压力正常组(P<0.01),提示检测血清BNP水平对合并肺动脉高压具有诊断价值，而且BNP水平与肺动脉压力呈正相关，说明肺动脉压力越高，血清BNP水平越高[16]。左向右分流型先天性心脏病患儿合并肺炎心力衰竭组血清BNP水平高于合并肺炎组、单纯先心组，合并肺炎组血清BNP水平高于单纯先心组，提示血清BNP水平对先天性心脏病患儿是否合并肺炎及合并肺炎后心力衰竭的发生具有很好的诊断价值。

但是本研究中左向右分流型先天性心脏病合并肺炎组、合并肺炎心力衰竭组BNP水平与CRP、PCT均不呈线性关系，与国内外相关研究不一致，可能与肺炎病灶局限，不同病原体感染以及入院前的诊治相关[17, 18]。另外本研究通过ROC曲线分析，表明血清BNP水平对先天性心脏病患儿是否合并肺动脉高压，是否合并肺炎，合并肺炎后是否发生心力衰竭均是敏感度较高的诊断及鉴别诊断的指标。

目前在临床工作中，肺炎是左向右分流型先天性心脏病患儿心力衰竭的最常见诱因，而心力衰竭的诊断目前仍为临床诊断，其诊断标准均为临床症状及体征，且儿科医生与患儿之间的交流有限，故确诊肺炎是否合并心力衰竭仍然相对困难。另外，目前肺动脉高压诊断的金标准为动脉导管检查，创伤性较大，临床应用局限，血清BNP水平对诊断肺动脉高压具有较大的意义，可以在临床上与超声心动图联合应用。

综上所述，早期及动态检测血清BNP水平可以对左向右分流型先天性心脏病的诊断、治疗、病情严重程度评估具有重要价值。