一例多重耐药鲍曼不动杆菌血流感染药物治疗方案探讨

方 洁，郑 亮，陈 巍

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海 200025；2.广东省湛江市中心人民医院药剂科，广东湛江 524045；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重医学科，上海 200025)

鲍曼不动杆菌是不动杆菌属中一种非发酵G-杆菌，通过菌毛黏附人体支气管上皮细胞而促进其在肺部的定植，或经菌毛和后续生物膜形成而发生黏附，促进其在环境表面定植。该菌分布广泛，临床检出率高，是引起院内感染的重要病原菌，能积累多种抗菌素耐药基因，形成多重耐药或广泛耐药的菌株。近年来医院分离鲍曼不动杆菌耐药性逐渐增强，多种抗菌药物对鲍曼不动杆菌严重耐药。泛耐药(extensively drug resistant，XDR)不动杆菌属感染主要发生在重症监护室(intensive care unit，ICU) 使用机械通气的患者，不动杆菌属为医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)最常见分离菌，对碳青霉烯类耐药率高。鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺部感染、腹腔感染及留置导管感染等。血培养有鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶。临床药师参与一例多重耐药鲍曼不动杆菌血流感染老年患者的治疗过程，协助医师制订个体化给药方案，现分析如下。

1 病例资料

患者，女性，68岁，身高160 cm，体质量52.5 kg。因“腹痛2周，气促伴头晕2 d”入上海交通大学医学院附属瑞金医院。患者有结核病史，1962年行左肺切除术，有高血压、心律失常、冠心病病史，青霉素过敏史。2018-01下旬出现右腹部持续性胀痛，2018-02-03于外院就诊使用山莨菪碱、头孢美唑，同时禁食，腹痛症状未明显改善。2018-02-05出现气促不适，不能活动，无视物旋转式头晕。血气分析示pH 7.18、PO222.53 kPa、PCO211.67 kPa、SO299%；血常规示白细胞(WBC)计数 7.36×109/L、中性粒细胞占比(N)0.887、血红蛋白(Hb) 125 g/L、血小板(PLT)计数161×109/L；C反应蛋白(CRP) 1 mg/L、D-二聚体定量0.9 mg/L、氨基末端B型利钠肽前体(NT-BNP)1917 pg/L、血淀粉酶(AMY)634 U/L。医嘱予头孢哌酮钠2.0 g，q12 h+甲硝唑0.5 g，q12 h抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)平喘，盐酸胺碘酮注射液控制心率。2018-02-06胸片示左侧胸廓塌陷，左侧多发肋骨不规则，左肺毁损，右肺多发斑点结节影。2018-02-07出现神志欠清，经口气管插管呼吸机辅助呼吸(PSV模式)转入呼吸重症监护室(respiratory intensive care unit,RICU)治疗。入院诊断：(1)Ⅱ型呼吸衰竭；(2)低通气综合征；(3)毁损肺(左侧)；(4)肺性脑病；(5)高血压；(6)心房颤动(快速率)；(7)冠状动脉粥样硬化心脏病；(8)腹痛(首先考虑胆囊炎、不排除胰腺炎)；(9)肺部感染。

2 治疗经过

患者入院后留置深静脉置管，入住RICU期间重要临床及治疗信息见图1。

图1 患者在RICU期间重要临床信息及主要治疗时间轴Figure 1 Important clinical information of the patient during stay in RICU and main treatment time axis Tmax：最高体温；WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞占比；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；Hb：血红蛋白；PO2：氧分压；PCO2：二氧化碳分压

3 分析和讨论

3.1 针对多重耐药鲍曼不动杆菌治疗方案的选择 多项临床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药物，如多黏菌素的联合方案治疗耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)感染的疗效优于单药或其他联合方案[1-2]。Lob等[1]的回顾性研究发现，鲍曼不动杆菌常呈多重耐药性(multiple drug resistant，MDR)，入住ICU患者的耐药率较非ICU患者高，同时对阿米卡星最敏感。

替加环素为米诺环素衍生物，主要以氧离子-四环素类复合物形式到达细胞质，通过与核糖体亚基结合抑制氨基酸合成肽链，影响细菌蛋白质合成，进而发挥抑菌作用。替加环素具有克服细菌外排泵与核糖体保护的作用，能防止细菌对四环素类药物产生耐药性，但其血药浓度低，单独使用易出现耐药，组织分布广泛，血药浓度和脑脊液浓度低，剂量不准确会导致体内感染灶局部药物浓度过低。研究显示，替加环素联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌，可提高治愈率[3]。一项回顾性研究中，体外实验发现替加环素与阿米卡星协同率较高，约为50%，替加环素与美罗培南的协同率约为30%，动物实验发现替加环素与复方磺胺甲唑(SMZ)有协同作用[4]。

3.2 阿米卡星的个体化给药

3.2.1 阿米卡星的药理作用和常规剂量 阿米卡星是氨基糖苷类药物，属静止期杀菌药，尤其对需氧G-杆菌作用较强，杀菌作用呈浓度依赖性，随着血药峰浓度升高，杀菌活性增强，具有较长的抗菌后效应，但治疗窗窄，不良反应较常见，主要为耳毒性和肾毒性。氨基糖苷类修饰酶和16s rRNA甲基化酶是其最主要的耐药机制，前者修饰氨基糖苷类抗生素侧链上的氨基和羟基，后者甲基化修饰氨基糖苷类抗生素的作用靶点16s rRNA，两种机制都可以有效阻断氨基糖苷类抗生素与靶点结合，使药物失去抗菌活性。鲍曼不动杆菌可通过表达氨基糖苷类修饰酶产生耐药性。2016 年美国传染病学会和美国胸外科学会制订的成人医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)治疗指南及《热病-桑德福抗微生物治疗指南》建议，对肾功能正常的非肥胖患者，阿米卡星每日给药剂量为15～20 mg/kg[5]。氨基糖苷类药物一日一次给药，既可达到治疗效果，又可以减少毒性，简化给药和监测的过程。

3.2.2 重症患者体内阿米卡星的药动学变化 本例患者痰、血培养为多重耐药的鲍曼不动杆菌。血流感染的重症患者需要结合抗菌药物药动学(pharmacokinetics，PK)/药效学(pharmacodynamics，PD)给药。重症患者体内阿米卡星的药动学变化较大，表现为表观分布容积(volume of distribution，Vd)增加，导致氨基糖苷类药物的血清药物峰浓度下降；细菌的内毒素导致大量炎性介质产生，影响血管内皮功能和增加渗透性；患者出现水肿，从而增加Vd和降低抗生素的血药浓度。Gálvez等[6]的研究表明，每日剂量为30 mg/kg的阿米卡星与15 mg/kg或25 mg/kg的日剂量相比，呈现明显更高的峰浓度，且与更高的肾毒性无关，提示标准方案(每天15 mg/kg)可能不足以使重症患者达到推荐的峰浓度。充足的药物首剂量对保持有效的药物浓度具有重要作用，可以减少细菌耐药性发生。Roger等[7]发现重症患者使用高剂量阿米卡星(25 mg/kg)、通过延长给药间隔至36～48 h，并进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)可有助于达到理想的PK/PD目标值。本文的患者身高160 cm，体重52.5 kg，肌酐清除率116 ml/min，临床药师建议给予阿米卡星初始剂量0.8 mg，qd，ivgtt。

3.2.3 阿米卡星的药物浓度监测 氨基糖苷类抗生素临床疗效与药物峰浓度和最低抑菌浓度比(cmax/MIC) 有关，当cmax/MIC≥8 时，临床治愈率可达90%[8]。有研究显示，当病原体MIC≤4 mg/L，阿米卡星给药剂量为15 mg/kg时，90%的患者可达PK/PD目标值(cmax/MIC≥8)[9]。当cmax/MIC≥10时，氨基糖苷类即可达到快速杀菌作用，亦可防止耐药性的出现。根据《热病-桑德福抗微生物治疗指南》推荐，阿米卡星每日给药一次的目标谷浓度(ctrough)<1 μg/ml，目标峰浓度(cmax)56～64 μg/ml。本例中根据患者体重、生化指标等，初始给药剂量为0.8 g，qd，监测血药浓度、肾功能；两周后监测阿米卡星的cmax为68 μg/ml，ctrough为10 μg/ml，高于推荐的浓度范围。

老年人Vd低于成年人，氨基糖苷类抗生素消除速率较慢。Fraisse 等[10]在一项多中心回顾性研究中，对年龄>75 岁、使用庆大霉素和阿米卡星的184 例老年患者进行调查，37例测定了cmax的患者中有9例采用经验性治疗方案，仅1例cmax值达到推荐值，根据MIC值给药的患者，有27%的cmax达到了推荐值。40例患者血肌酐水平上升25%，具有潜在的肾毒性。56例使用阿米卡星给药剂量为每日(13.5±4.4) mg/kg(3.8～25 mg/kg)，10例患者测定了cmax值，14例患者测定了ctrough值，其中25%的患者ctrough值达到要求(阿米卡星ctrough<2.5 mg/L)。本例患者未出现肌酐值上升，为确保用药安全，临床药师调整阿米卡星剂量为0.4 g，qd。氨基糖苷类药物有肾、耳毒性，给予相同剂量药物后患者间的血药浓度存在较大差异，进行血药浓度监测，有助于医师和临床药师及时调整给药剂量，控制药物cmax和/或ctrough，提高疗效，显著降低药物毒性。