全国34 654例急性胰腺炎发病特征及胰酶抑制剂使用情况分析

毛旭峰,刘梦薇,王 辉,刘正跃,杨樟卫

(1.海军军医大学长海医院药学部,上海 200433；2.同济大学附属上海市第四人民医院信息科,上海 200085)

急性胰腺炎是由多种病因引起胰酶激活，继而导致胰腺组织水肿、出血甚至坏死的炎症反应，病情较重者可发生全身炎症反应综合征，并可伴有器官功能障碍。“胰酶消化学说”是阐明急性胰腺炎发病机制及其复杂病理生理进程的重要学说之一，因此基于胰酶激活这一病理生理变化的治疗原则——胰酶抑制剂在急性胰腺炎的治疗中具有重要作用。目前，临床上对胰酶抑制剂的应用现状虽有部分研究，但一般都局限在小样本范围，并且评价的胰酶抑制类药物种类和组合不够全面。本研究拟通过对大型医疗数据库的回顾性分析，探索国内急性胰腺炎的患者特征以及胰酶抑制剂类药物的使用现状，为该类药物的合理应用及指南共识的撰写提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 资料来源 本研究数据来源于海军军医大学长海医院科研服务平台数据库，该数据库收集了全国192所医院的患者电子病历信息。每例患者的可用信息包含人口学特征、医院特征、出入院诊断、医嘱用药、检查检验结果和收费情况等。根据国际疾病分类ICD-10编码，统计192家医院中出院诊断为急性胰腺炎(疾病编码为K85)的患者医疗数据。主要纳入标准：2015-01-01至2017-06-30期间出院并且主要诊断为急性胰腺炎的住院患者。 主要排除标准：(1)住院时间<3 d；(2)年龄<18岁或>100岁；(3)住院关键信息(包含年龄、临床诊断、用药信息、收费记录)任意一项缺失；(4)临床诊断的ICD-10代码与文字信息前后矛盾；(5)就诊于急性胰腺炎收治人数<10例的医院。

1.2 研究内容 此次研究纳入的变量包含人口学特征、医院等级、护理等级、医疗保险类型、胰酶抑制剂的使用、慢性合并症。合并症评估采用查尔森合并症指数(Charlson comorbidity index,CCI)，CCI被证明可与ICD-10代码相关联，并广泛用于慢性合并症严重程度的评价[1]。研究中选取的胰酶抑制剂类药物为生长抑素、奥曲肽、乌司他丁和加贝酯，均为目前国内该类药物的主要品种，其中生长抑素和奥曲肽同为天然生长抑素衍生物，主要用于抑制腺体分泌，药理作用相似，而乌司他丁和加贝酯则通过抑制胰蛋白酶发挥作用。药物使用定义为研究时间段内患者收费信息中至少包含一条胰酶抑制剂类药物的收费记录。此次研究还对药物单一使用及联合应用进行了考查，联合使用药物定义为同一例患者在住院期间有≥2种药品的收费记录。为了对不同药物的用药模式进行比较，研究采用限定日剂量(DDD)的方法，限定日剂量由WHO官网或药品说明书得到，生长抑素、奥曲肽、乌司他丁、加贝酯的DDD分别为6 mg、0.7 mg、30万U和0.3 g。用药频度(DDDs)=用药量/DDD。药物使用强度=[DDDs/(用药人数×天数)]×100。

1.3 统计学处理 对患者的基线信息做描述性分析，对比不同特征患者的胰酶抑制剂使用比例，统计胰酶抑制剂不同用药方案的比例，并对药物使用强度进行比较。使用SAS 9.4软件做统计学处理，计数资料以百分比表示，采用χ2检验；组间率的趋势采用Cochran-Armitage 趋势检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究人群的基本特征 共有34 654例急性胰腺炎患者纳入研究，研究对象的纳入、排除流程见图1。患者平均年龄为(49.9±16.5)岁，男性占63.0%，78.8%的患者就诊于三甲医院；按医保类型分类，纳入社会基本医疗保险者占60.3%，自费者占30.4%。药物使用方面，生长抑素、奥曲肽、乌司他丁、加贝酯的使用人数分别为16 750例(48.3%)、19 148例(55.3%)、10 939例(31.6%)和8 125例(23.4%)。患者的临床特征中，CCI以0分为主，有26 534例(76.6%)；手术患者和非手术患者分别为7000例(20.2%)和27 654例(79.8%)。平均住院天数为12.1 d，平均住院费用为29 450.8元。

图1 研究对象的纳入、排除流程图Figure 1 The flowchart of inclusion and exclusion of the subjects

2.2 胰酶抑制剂用药人群特征 用药人群的人口学特征、临床特征和医疗服务特点如表1所示。乌司他丁和奥曲肽的使用随患者年龄增长分别具有递减和递增的趋势(P<0.01)；男性使用乌司他丁的比例高于女性(32.3%vs30.4%,P<0.01)；乌司他丁和奥曲肽倾向于在高等级医院使用，而加贝酯更偏向于在低等级医院使用。临床特征方面，除加贝酯外，接受高等级护理的患者更倾向于使用胰酶抑制剂，且随护理等级增加表现出递增趋势(P<0.01)。另外，合并严重基础疾病的患者倾向于应用乌司他丁和生长抑素，而合并轻症患者多应用加贝酯。

表1 胰酶抑制剂用药特征比较Table 1 Comparison of the medication features of trypsin inhibitors

CCI:查尔森合并症指数

2.3 胰酶抑制剂的用药评估 使用单药和联用两种胰酶抑制剂的患者人数分别为14 539例(42.0%)和10 408例(30.0%)，见表2。单药方案中， 使用人数最多的药物是奥曲肽，占所有患者的23.1%；药物联用方案中，最常用的是“乌司他丁+奥曲肽”，占9.4%；重复使用相似药理作用胰酶抑制剂的用药方案占20.0%，其中“生长抑素+奥曲肽”方案最频繁，占5.1%。乌司他丁、生长抑素、奥曲肽和加贝酯的药物使用强度分别为22.1、25.9、25.3和14.7 DDDs/(100人·天)。

表2 胰酶抑制剂用药方案的患者人数Table 2 The number of patiens treated with different medication protocols of trypsin inhibitors

3 讨 论

研究表明，当前国内急性胰腺炎患者多为中年男性，发病平均年龄为49.9岁，男女患病人数之比为1.7∶1，发病年龄和以往报道的同类型研究相似，男性发病率略高于国外，同国内研究结果相当[2-5]。本研究的急性胰腺炎患者多就诊于三甲医院，且大部分具有社会基本医疗保险，患者平均住院天数为12.1 d，高于美国急性胰腺炎患者平均住院天数(4.94 d)[6]，住院天数中位数为10 d，略高于国内其余单中心、小样本研究结果(9 d)[7]。患者平均住院费用为29 450.8元，低于国内其他小范围研究结果(约4～5万元)[7-8]。研究报道，生长抑素及其衍生物对急性胰腺炎具有治疗效果[9-10]，乌司他丁主要用于伴全身炎症反应综合征或多器官功能衰竭的危重症患者，而加贝酯仅能改善症状和缩短病程，对于缓解并发症、提高治疗有效率或降低死亡率效果不显著[9]。在本研究中，生长抑素和奥曲肽的使用在患者中区分不明显，其处方行为较均衡，且使用率和药物使用强度均较高；使用乌司他丁的患者具有较长的住院天数和较高的住院费用，具有更严重的合并症，并接受较高等级的护理，通常和生长抑素或奥曲肽联合使用；而通过加贝酯治疗的患者则具有较短的住院天数和较低的住院费用，在二甲医院中应用的比例较高。这表明医师在开具胰酶抑制剂类药物处方的时候会根据患者特点做选择，生长抑素和奥曲肽似乎是最常见的选择，因为这类药物在治疗急性胰腺炎时除了抑制胰腺分泌之外，还可抑制胃酸、胃泌素和胃蛋白酶的分泌，预防和治疗上消化道出血，达到较好的治疗效果。在轻症患者治疗中适当使用加贝酯似乎是理想的选择，因为轻症患者死亡率极低，加贝酯可以改善症状且价格便宜。但是在急性胰腺炎症状严重时，治疗者倾向于选择联合应用乌司他丁，这符合国内指南及有关共识中将乌司他丁早期、足量应用于中重度急性胰腺炎患者人群来控制炎症发生、防治并发症的推荐意见，且其在重症急性胰腺炎患者中的疗效已在相关研究中得到证实[11]。另一方面，在药理作用上，生长抑素和奥曲肽通过抑制胰腺等消化器官的高分泌状态发挥药效，而乌司他丁和加贝酯则通过抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性发挥抗炎作用，目前尚无证据表明药理作用相似的胰酶抑制剂联合用药具有药效叠加效果。但本研究发现，临床用药中同类型胰酶抑制剂类药物的联合用药比较普遍，如同时使用生长抑素和奥曲肽，联合应用同类胰酶抑制剂的患者多达20%。目前这类药物价格相对较高，同类药物联合用药除了浪费医疗资源和加重患者经济负担外，还会增加药品不良反应和药物相互作用的发生率，有必要对这一用药行为进行干预。

本研究也存在一定的局限性。首先，在数据源方面，研究数据库同国外同类研究相比缺失重要的基线特征，如患者的收入水平、社会等级、体质量指数(BMI)等，而这些患者信息与疾病严重程度、医师处方行为具有密切的联系。并且由于沿海发达地区的医院较密集，纳入的患者受医院分布的制约，因此无法对胰腺炎发病的地理特征进行准确的分析。此外，由于急性胰腺炎患者的预后和转归受急性胰腺炎严重程度的影响较大，其中中重度急性胰腺炎患者是胰酶抑制剂的主要目标治疗对象，本研究未对患者做疾病分层，仅靠简单的整体描述很难得到全面可靠的结论。

综上所述，本研究通过分析中国成年急性胰腺炎住院患者资料，发现国内急性胰腺炎患者多为中年男性，胰酶抑制剂类药物在急性胰腺炎治疗中被作为常规用药。分析医师处方行为后发现，奥曲肽使用最普遍，生长抑素的药物使用强度最高，乌司他丁在重症患者治疗中应用广泛而加贝酯多用于轻症患者。在胰酶抑制剂的临床使用中，需要关注同类药物重复使用的问题，可能存在不合理用药的情况。