高尿酸血症合并慢性肾脏病降尿酸药物的研究进展

2019-11-05胡小华张黎明

药学服务与研究 2019年5期

胡小华，张黎明

(上海市静安区闸北中心医院肾内科，上海 200070)

尿酸是嘌呤代谢产物，2/3的尿酸经肾脏随尿液排出体外，1/3的尿酸通过胃肠道排出[1]。国际上将高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次测得空腹血尿酸水平>420 μmol/L(即7 mg/dl)。HUA与心血管疾病、肾脏病、代谢性疾病、糖尿病、高血压等疾病相关[2]。HUA的发生与肾功能下降成平行关系，慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)1～3期患者的HUA发病率为40%～60%，CKD 4～5期患者的HUA发病率约为70%[3]。近期研究表明，HUA不仅可预测CKD的发生风险[4]，还是CKD进展的独立危险因素[5-6]。Obermayr等[7]入选了21 475例健康志愿者，研究尿酸与肾脏病发生的相关性，共随访7年。结果表明，肾脏疾病的发生风险与尿酸水平呈线性相关，女性尿酸超过420 μmol/L，男性尿酸超过480 μmol/L，发生肾脏病的风险迅速增加。Levy等[8]进行了一项以人群为基础的回顾性队列研究，确定了111 992例HUA患者，最终入选16 186例患者，明确HUA与肾脏病进展的关系。该研究将患者分为3组，11 192例不接受降尿酸治疗，3902例<80%的时间接受降尿酸治疗，1092例≥80%的时间接受降尿酸治疗。该研究表明，患者接受降尿酸治疗的时间与肾病进展不相关，但是血尿酸水平降至<360 μmol/L的患者肾病进展发生率减少37%。因此，CKD患者合并HUA需要引起重视，并需要降尿酸治疗。随着新的西药的不断研发和我国中医药事业的不断发展，如今西药和中药在降低尿酸、延缓CKD进展等方面取得一定的疗效，因此本文从西药和中药两个方面对HUA合并CKD降尿酸治疗的研究进展进行综述。

1 降尿酸的西药

1.1 促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物抑制尿酸在肾小管的主动重吸收，促进尿酸的排泄，从而降低血中尿酸的浓度，可缓解或防止尿酸结晶的生成，代表药物为苯溴马隆、丙磺舒和氯沙坦。(1)苯溴马隆：抑制尿酸在肾小管近曲小管的重吸收，促进尿酸排泄。当肾小球滤过率(GFR)>60 ml/min时，给予50 mg/d，不需要减量使用；当GFR 30～60 ml/min时，该药物需减量使用，并加大饮水量；当GFR<30 ml/min 时则禁止使用，严重肾结石及透析患者禁用[9]。(2)丙磺舒：通过抑制尿酸在肾小管近曲小管的重吸收而促进尿酸排泄。适用于GFR>30 ml/min的患者，给予0.25 g，bid，1周后可增至0.5 g，bid，原则上以最小有效量维持，肾结石及透析患者禁用[9]。(3)氯沙坦：该药是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，不仅能安全、平稳地控制血压升高，还能通过降低肾小球毛细血管内高灌注、高压力及高滤过状态而减少蛋白尿，从而达到保护肾功能的作用。不同于其他血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，氯沙坦还具有促进尿酸排泄的作用，能有效减少肾脏近曲小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排出[10]。因此，对于HUA合并CKD的患者可首选氯沙坦降尿酸治疗，肾功能不全患者使用氯沙坦要注意随访肾功能，避免发生急性肾损伤。

1.2 抑制尿酸生成药物抑制尿酸生成药物的代表药物包括别嘌醇、非布司他、托匹司他。(1)别嘌醇：该药是一种嘌呤类似物，能抑制黄嘌呤氧化酶的作用，减少血尿酸产生。Goicoechea等[11]进行的一项前瞻性研究，共入组113例GFR <60 ml/min的CKD患者，随机分为别嘌醇组(n=57，予别嘌醇100 mg，qd)和对照组(n=56，继续常规治疗)。共随访24个月，结果发现别嘌醇组患者的估算GFR(eGFR)提高了1.3 ml/(min·1.73 m2),对照组患者的eGFR下降了3.3 ml/(min·1.73 m2),别嘌醇组发生7例心血管不良事件，对照组发生15例，别嘌醇组的心血管不良事件发生率和对照组相比下降>1%。大多数国家痛风指南推荐别嘌醇为一线用药,中国人使用别嘌醇时易发生致命性过敏反应，研究发现其严重的过敏反应与HLA-B*5801基因密切相关，而中国人此基因的阳性率明显高于白种人，因此限制了其在临床上的应用。在使用别嘌醇时，应该对HLA-B*5801 基因进行快速PCR检测，检测结果阳性者则不可以使用[12]。(2)非布司他：该药是新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂。Sircar等[13]进行了一项随机双盲对照研究，针对93例CKD 3～4期无症状的HUA患者，治疗组给予非布司他40 mg，qd治疗，对照组给予安慰剂治疗，观察6个月，治疗组患者的尿酸下降了228 μmol/L，eGFR 提高了3.2 ml/(min·1.73 m2),对照组患者的尿酸下降了30 μmol/L，eGFR下降了4.4 ml/(min·1.73 m2)。该研究表明，非布司他可以有效降低血尿酸，延缓肾功能的下降。别嘌醇与非布司他均为黄嘌呤氧化酶抑制剂，但是别嘌醇的药品不良反应(ADRs)较多，且随着eGFR的下降可蓄积，别嘌醇治疗需根据eGFR调整药物剂量，非布司他的ADRs较小，且对于肾功能不全者不需要调整剂量，但是所有的黄嘌呤氧化酶抑制剂都有肾毒性，因此对于CKD合并HUA患者给予黄嘌呤氧化酶抑制剂均需小剂量开始，4～8周后逐渐增加剂量[14]。(3)托匹司他：是新型高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。Hosoya等[15]对CKD 3期合并HUA患者进行了一项多中心随机对照双盲研究，共纳入122例患者，托匹司他组62例，安慰剂组60例，随访22周。结果发现托匹司他能有效降低尿酸，它通过抑制黄嘌呤氧化酶代谢降低血尿酸水平，对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，所以其降低血尿酸作用更强大、更持久，且对心血管系统无不良影响，具有良好的安全性。一项为期16个月的前瞻性研究发现，对使用非布司他的维持性血液透析患者如仍有高尿酸血症，改用托匹司他治疗后能更显著地降低尿酸，因此对于使用非布司他降尿酸治疗效果不佳的患者可选择托匹司他治疗[16]。

1.3 尿酸酶类似物尿酸氧化酶通过催化尿酸氧化为极易溶解的尿囊素来降低血尿酸。多数哺乳动物体内存在尿酸氧化酶，但人体内缺乏这种酶[17]。Rasburicase是一种重组尿酸氧化酶，适用于高风险患者或预先存在HUA的肿瘤溶解综合征患者，分别在2002年和2009年被美国FDA批准用于儿童和成人，开创了肿瘤溶解综合征治疗的新纪元，它的作用是降低血尿酸和减少尿酸结晶的沉积[18]。Cairo等[19]开展了一项回顾性研究，入选对象包括住院的儿科和成人患者，有临床或经实验室检查诊断为肿瘤溶解综合征并接受了rasburicase或别嘌醇治疗，观察两组患者降尿酸的效果及经济结果(包括重症监护病房的平均住院天数和总住院费用)，研究结果表明rasburicase比别嘌醇在治疗HUA方面更有效，并且显著缩短了在重症监护病房的治疗时间和整体住院时间，降低了总住院费用。

1.4 从肠道促进尿酸排泄药用炭具有巨大的表面积，服用后在胃肠道内迅速扩散，使肌酐、尿素、尿酸等毒性物质进入其空隙中，这些物质不经过体内循环而被直接排出体外。因此，HUA合并慢性肾功能不全患者使用药用炭安全、有效。施善芬等[20]研究发现，单用药用炭治疗组血尿酸下降程度与单用别嘌醇治疗组相当，但单用药用炭治疗组肌酐较治疗前下降30.3 μmol/L，别嘌醇组肌酐较治疗前无明显下降，两组治疗前肌酐水平无明显差异，因此药用炭对肾功能的改善明显强于别嘌醇。

2 降尿酸的中药

中药降尿酸的作用机制包括通过抑制酶的活性而抑制尿酸生成，通过调节尿酸转运蛋白而促进尿酸排泄，及同时抑制酶的活性和调节尿酸转运蛋白。

2.1 通过抑制酶的活性而抑制尿酸生成的中药葛根素是从中药葛根中提取的一种单一成分黄酮苷。于瑞丽等[21]采用酵母膏与腺嘌呤的高嘌呤饲料喂养建立HUA大鼠模型，发现葛根素水提液、醇提液可以通过抑制黄嘌呤氧化酶活性而有效降低 HUA大鼠的血清尿酸水平，且醇提液效果优于水提液。姚芳芳等[22]研究发现，利用腺嘌呤+盐酸乙胺丁醇片灌胃法制备HUA大鼠模型，用槲皮素和芹菜素分别预防治疗3周，测定血清尿酸水平、血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)的活性，结果发现槲皮素和芹菜素均可显著降低血清尿酸水平，抑制血清和肝脏中的ADA活性，槲皮素能够显著抑制血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性，但是芹菜素对肝脏中黄嘌呤氧化酶的活性影响不大。新癀片由肿节风、三七、人工牛黄、猪胆汁膏、吲哚美辛等组成，新癀片中药组分是从新癀片组方中去除吲哚美辛而成。陈晨等[23]采用腹腔注射次黄嘌呤构建HUA小鼠模型，分别以不同剂量对HUA小鼠模型和正常小鼠进行灌胃，给药结束后测定血清尿酸水平以及肝脏中黄嘌呤氧化酶活性，研究结果发现新癀片及其纯中药组分可能通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性来降低血清尿酸水平。

2.2 通过调节尿酸转运蛋白而促进尿酸排泄的中药尿酸转运蛋白分为两大类：尿酸重吸收转运蛋白和尿酸分泌蛋白[24]。尿酸重吸收转运蛋白包括尿酸盐阴离子转运体1(urate anion transporter 1,URAT1)，葡萄糖转运蛋白9(glucose transporter 9,GLUT9)，以及有机阴离子转运体(organic anion transporter,OAT)蛋白家族中的有机阴离子转运体4(organic anion transporter 4,OAT4)。尿酸分泌蛋白包括OAT1、OAT3、尿酸盐转运子(urate transporter,UAT)、多药耐药蛋白4(multidrug resistance protein 4,MRP4)、ABC转运蛋白2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)和磷酸盐转运蛋白(sodium-dependent phosphate transport protein 1/4,NPTl/NPT4)。芒果苷是双苯吡酮类黄酮类化合物。胡庆华等[25]研究发现,芒果苷显著下调HUA小鼠肾脏URAT1和GLUT9 mRNA和蛋白表达，并上调肾脏OAT1表达,提示芒果苷可能通过抑制肾脏尿酸重吸收和增加尿酸分泌而促进HUA鼠尿酸排泄以降低血清尿酸水平。芦丁是生物活性较强的黄酮类化合物，研究表明芦丁可通过调节肾脏尿酸转运相关蛋白URAT1、GLUT和OAT1的表达,而发挥降尿酸作用，同时对肾脏具有一定的保护作用[26]。

2.3 同时抑制酶的活性和调节尿酸转运蛋白的中药四妙散改良方具有明显的降低HUA作用，该方包括苍术、薏苡仁、牛膝、川芎、土茯苓和车前草，其降尿酸作用存在剂量依赖性，机制可能与抑制尿酸合成关键酶——黄嘌呤氧化酶的活性，抑制大鼠肾脏URAT1、GLUT9蛋白表达而减少尿酸的重吸收,上调肾脏OAT1蛋白表达而促进尿酸的分泌等有关[27]。林晟铠等[28]将110例高尿酸血症患者随机分为两组，观察组在一般基础治疗基础上给予四妙散加味灌肠治疗，对照组采用一般基础治疗及口服给予别嘌醇治疗，分别观察两组患者的血尿酸水平，评估临床疗效。结果发现，两组患者的尿酸水平均较治疗前下降。观察组总有效率86.2%，对照组总有效率73.07%，两组比较有统计学差异。杨青平等[29]选取90例脾肾两虚、湿热内蕴证HUA患者作为研究对象，分为观察组和对照组，每组各45例。对照组口服别嘌醇片治疗，观察组给予加味四妙散联合别嘌醇片治疗。结果发现观察组总有效率为93.33%，对照组为80.00%，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗2个疗程后，两组患者的血清尿酸、血肌酐和尿素氮水平均较治疗前下降，观察组上述3项指标值均低于对照组，差异均有统计学意义。茶多酚是茶叶中多酚类物质的总称，包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类和酚酸类等。陈刚等[30]用氧嗪酸钾诱导了 HUA小鼠模型，发现茶多酚降低了小鼠肝脏黄嘌呤氧化酶活性和表达，减少了肾脏中URAT1蛋白的表达，且肾脏中OAT1 和OAT3蛋白的表达有所增加，最终使得血清尿酸水平降低。栀子苷对氧嗪酸钾盐致小鼠HUA具有明显的改善作用，其作用机制可能是通过抑制肝脏黄嘌呤氧化酶活性和调节尿酸转运体的表达水平实现[31]。

HUA可导致全身多系统疾病，既往认为无症状的HUA，特别是合并肾功能不全的HUA不需要药物治疗，但随着医学发展，目前发现对于HUA合并CKD患者降尿酸治疗可以延缓CKD的进展。一项meta分析共纳入11项RCT研究，涉及753例患者，结果显示降尿酸治疗与血肌酐下降及eGFR升高相关，进一步证明降尿酸治疗有利于延缓肾脏病的进展[32]。CKD已经成为全球性公共健康问题，其发病率和病死率高，并明显增加心血管疾病的危险性，产生巨额的医疗费用。对于HUA合并CKD，西药和中药都有明确的降尿酸治疗作用，希望根据西药和中药的不同作用机制选择适宜的联合用药方案(见表1)，以改善HUA症状，减少药物副作用，延缓CKD的进展。