痴呆患者的药物使用调查分析*

张 郃，管 钰，刘 洋

首都医科大学附属北京宣武医院 药学部，北京 100053

痴呆是一组老年期慢性、进行性精神衰退的疾病，该病由早期的认知功能减退发展为记忆丧失，继而致人格、行为改变，语言障碍，最终使患者丧失独立生活能力。老年性痴呆分为阿尔茨海默痴呆（Alzheimer disease，AD）、血管性痴呆（vascular dementia，VD）和混合性痴呆等类型。随着我国老龄化社会的到来，痴呆患者已超千万，年治疗费用超过万亿元，给患者及其家属带来巨大痛苦的同时，也给社会发展造成沉重的负担[1]。面对庞大的痴呆病患人群，尚缺乏有效逆转病程的药物及辅助用药。对于痴呆患者伴发的精神行为症状（behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD）和神经退行性病变，临床常需多药合用。然而，在缓解症状的同时，还存在药物不良反应和相互作用的风险，这也提高了药师对该类患者处方审核及药学服务的难度。

本研究选取2019年1～2月期间于首都医科大学宣武医院就诊的痴呆患者处方资料进行统计分析，结合临床药师实际工作经验，总结了该类患者药学服务的关键点，以期对AD 为代表的中枢退行性疾病患者的用药管理及药学服务有所助益。

1 资料与方法

1.1 资料

筛选2019年1～2月本院门诊神经科诊断为痴呆、在处方中含有特定诊断字段的患者纳入统计，包括：血管性痴呆（VD）、帕金森痴呆（PD）、颞叶痴呆（FTD）、路易体痴呆、阿尔茨海默病、阿尔茨海默痴呆（AD）[2]；对诊断中只有“痴呆”而未注明其类型的处方予以剔除，对重复就诊的患者只保留第一次收集的处方信息；共计所得1 456 名患者处方资料。依据相关指南[3]，将本次统计的治疗药物分为：一线用药胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitor ACEI），兴奋性氨基酸受体拮抗剂；针对痴呆患者BPSD 症状的药物；神经营养/代谢改善药物；其他干预药物。

1.2 统计方法

由两名临床药师将1 456 名患者处方资料中患者基本信息、诊断、合并用药等情况录入Excel 表格，数据用SPSS 19.0 软件进行统计分析，对特定分类药物及诊断数量的构成比的统计采用χ2检验，同一数据集中同时检验n 个独立的两两比较假设时，采用Bonferroni 校正，规定每一假设的统计显著水平为单独假设时显著水平的1/n。以P＜0.05 表示差异有统计学意义，P＜0.01 表示差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 痴呆患者年龄及性别分布

共统计1 456 名痴呆患者处方信息。AD 型患者的女性占比65.8%，显著高于男性的34.2%（χ2=30.73，P＜0.01）；VD 型患者男性占比显著高于女性（χ2=31.83，P＜0.01）。各型痴呆患者年龄＞65 岁者数量均明显增加，其中AD 男性患者增加至2.68 倍，女性患者增加至4.31 倍。额颞叶痴呆（FTD）患者，女性占比高于男性（χ2=17.1，P＜0.01）。见表1。

表1 各类痴呆患者年龄及性别分布［n（%）］

2.2 不同年龄段患者精神症状诊断构成比

痴呆的临床表现包括认知功能障碍和精神行为症状。目前国内外对前者研究较多，缺乏对于精神行为症状（BPSD）的研究[4]。对不同年龄段痴呆患者BPSD 诊断进行统计，见表2。

表2 不同年龄段痴呆患者精神行为症状构成比［n（%）］

对比不同年龄段痴呆患者出现焦虑、失眠、抑郁、神经症状等精神行为的比例。三个年龄段患者出现BPSD 相关诊断的比例有显著差异（χ2=17.75，P＜0.01），80 岁以上患者BPSD 诊断最高（χ2=34.92，P＜0.01）。

2.3 痴呆程度对患者诊断及用药的影响

调查显示，确诊为轻中度痴呆139 名，中重度痴呆515 名，比较两种程度所患精神行为的差别和用药分布。中重度痴呆患者的焦虑/抑郁（χ2=8.94，P＜0.01）和神经症状/精神异常（χ2=4.25，P＜0.05）发生率显著高于轻中度患者。药物使用方面，轻中度患者单独使用多奈哌齐的比例(41.0%)高于中重度患者（13.5%），使用卡巴拉汀+美金刚作为治疗方案的比例低于中重度患者（χ2=10.31，P＜0.01）。两种程度患者在认知障碍、失眠、高血压、血脂异常、维生素缺乏等发生频率上未有显著差异。见表3。

2.4 3 种主要痴呆类型患者诊断及用药情况

对仅具有单独诊断的3 种常见痴呆类型患者（包括AD 363 人，VD 686 人，PD 171 人）的诊断及处方药物进行统计。胆碱酯酶抑制剂使用率AD 型最高（χ2=44.37，P＜0.01）；PD 型使用卡巴拉汀的比例最高（χ2=21.64，P＜0.01）。该用药趋势与欧洲神经病学联盟相关治疗“指南”吻合[5]。AD 型患者使用美金刚的比例高于VD 型及PD 型患者。针对BPSD 症状，AD 患者使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂比例高于VD患者（χ2=12.97，P＜0.01），而VD 患者较AD 患者更多使用非典型抗精神病药物（χ2=8.87，P＜0.01），同时该型使用神经保护/脑部代谢改善类辅助药物的患者显著高于AD 患者（χ2=50.77，P＜0.01）及PD 患者（χ2=38.51，P＜0.01）。VD 患者使用调血脂药物的比例最高。见表4。

表3 不同程度痴呆患者诊断及用药分布［n（%）］

2.5 痴呆患者用药潜在问题及药学服务关键内容

以药品说明书、2018年4月发布的《中国阿尔茨海默症诊治指南》、《欧洲权威痴呆治疗指南》[11]为参照，结合实际工作经验，临床药师将痴呆患者人群处方审核及用药咨询中发现的潜在用药问题及药学服务关键内容进行汇总。见表5。

表4 阿尔茨海默症（AD），血管性痴呆（VD）及帕金森痴呆（PD）患者诊断及用药情况［n（%）］

表5 痴呆患者用药潜在问题及药学服务内容

3 讨论

本次调查发现，在基础治疗药物选择上，ACEI类药物，兴奋性氨基酸受体拮抗剂（美金刚）临床上已普遍应用于各类型痴呆，以往治疗轻中度AD 的ACEI 类药物多奈哌齐更多地被使用于中重症患者，符合新近研究用药趋势[12]。

BPSD 的概念由国际老年精神病学会于1996年正式提出，该症状严重影响患者生活质量，加速疾病进程。调查发现，年龄偏大及诊断程度为中重度的患者更多出现BPSD，临床多使用抗精神病药、抗抑郁药、助眠药予以缓解。在非典型抗精神病药物中，使用频率最高的奥氮平相比传统抗精神病药物，有较高的选择性[13]，但美国FDA 及药品说明书已对该药给出黑框警告，认为抗精神病药物能够增加患者致死率，对此，美国精神协会（APA）认为，说明书与“指南”本身有一定矛盾，使得该类药物临床中处于“不得使用”与“不得不用”的地位[14]，在剂量、加药方式、使用时间、毒副作用监测等方面还有待进一步研究。

睡眠和昼夜节律紊乱在所有类型的痴呆患者中均很常见。在本次调查中，睡眠障碍在各类痴呆患者中均有发生,苯二氮艹卓类药可能对痴呆患者的焦虑和失眠症状有一定治疗作用，但相关“指南”认为，该类药比抗精神病药有更多的不良反应和更少的益处，如跌倒、损害认知，只偶尔用于激惹或焦虑症状较为突出的患者，推荐使用没有活性代谢产物的劳拉西泮，其作用优于半衰期较长的药物（如地西泮或氯硝西泮）[15]。

相应地，本次调查显示，已有相当一部分患者换用了非苯二氮艹卓类药助眠，但实际上，该类药物尚未得到相关“指南”的明确支持，临床中常建议上述两类药物交替使用。

多数患者病程中出现抑郁症状，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂被广泛用于AD 及各类患者的症状控制，结果显示，各类痴呆患者使用最频繁的5-HT抑制药是艾司西酞普兰。该类药物中帕罗西汀、氟伏沙明的倦睡/镇静发生率最高（＞15%）[16]。可作为痴呆患者伴睡眠障碍的优先选择[17]。

VD 患者在神经保护剂/脑部代谢改善类药物使用方面明显多于AD 患者，仅有12.3%的AD 患者使用茴拉西坦及胞林胆碱为代表的脑代谢激活剂，低于VD 组患者的34.9%，该用药趋势与上述药物合用ACEI 类药可能造成一过性失眠及兴奋有关。但近期发表的一篇多中心研究进一步验证胞磷胆碱与胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀等）联用治疗AD 的有效性及安全性，提示了脑代谢改善药物将在AD 治疗中具有更广阔的应用前景[18]。

在本次调研过程中，常见患者及家属向药学服务人员反映痴呆药物及其辅助药物出现的种种不良反应；看护人员亦普遍反映痴呆患者服药依从性较差。基于各类痴呆患者的用药复杂性，临床药师在药学服务时对于患者及其家属应注意询问基础病史及药物不良反应史，对于已失智或患有心脏、中枢基础疾病患者应重点对其家属做好用药教育，督促看护人员在患者用药过程中应严格遵守药物使用规范及剂量滴定原则，避免部分老年患者擅自调整用药剂量、种类而出现中枢、心血管等方面的潜在危险，同时注意不应因该类药物短期收益有限而漏服或擅自停药，确保患者用药依从性及用药安全。