CYP2D6联合CYP1A2基因多态性对老年晚期癌症伴发抑郁状态患者奥氮平个体化用药的指导研究*

郭 蕊，丁选胜，刘思敏，曹 慧，叶小连，张晋萍

1 南京大学医学院附属鼓楼医院 药学部，南京 210008；2 中国药科大学 基础医学与临床药学学院，南京 210009

奥氮平（olanzapine，OLA）属于非典型抗精神病药，使用奥氮平对癌症相关抑郁进行干预，取得了良好的效果[1，2]。奥氮平在体内存在多种代谢途径，主要通过细胞色素酶P450（Cytochrome P450，CYP）1A2、2D6 等酶系统代谢，而编码代谢酶的基因具有多态性，可影响患者体内奥氮平的药代动力学。既往研究[3，4]表明，CYP2D6、CYP1A2 基因多态性对精神分裂症患者服用奥氮平剂量及体内奥氮平血药浓度影响较大，从而制约临床治疗效果。本研究探讨CYP2D6 联合CYP1A2 基因多态性，调整老年晚期癌症伴发抑郁状态患者奥氮平用药剂量，为其个体化临床应用提供参考。

1 研究对象

以2016年9月至2018年1月在本院诊疗的老年癌症患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥60 周岁；（2）符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM-Ⅳ）；（3）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）-24 版本评分≥8 分；（4）病理学、细胞学检查确诊为癌症晚期；（5）患者使用奥氮平前，血象、肝肾功能、心功能无显著异常；（6）无语言沟通障碍，具备良好理解能力。

排除标准：（1）拒绝参加本实验研究；（2）对奥氮平或片剂中辅料过敏的患者；（3）入院2 个月内使用过具有CYP2D6 诱导作用的药物，如卡马西平、利福平、苯巴比妥等；（4）入院2 个月内使用过具有CYP2D6 抑制作用的药物，如奎尼丁、西酞普兰、特比萘芬、西咪替丁等；（5）入院2 个月内使用过具有CYP1A2 诱导作用的药物，如奥美拉唑、卡马西平、利福平等；（6）入院2 个月内使用过具有CYP1A2 抑制作用的药物，如喹诺酮类抗菌药、大环内酯类抗菌药等；（7）服用利血平或者其他可能诱发抑郁情绪的药物。

最终筛选出80 例（60～89 岁）患者纳入研究，其中男性62 例，女性18 例；年龄（70.84±8.29）岁。

2 方 法

2.1 分组与个体化治疗方案

2.1.1 随机分组 按入选患者住院顺序进行编号，利用SPSS 23.0 软件中“转换”功能设立每个编号对应的随机数字，并由小到大进行排序。根据所需样本量，选择随机数字前20 例对应编号的患者为对照组；21～80 例对应编号的患者为试验组。见表1、2。

表1 CYP2D6 基因型分组

2.1.2 个体化治疗方案 对照组以传统方案给予奥氮平；试验组第1 天采用聚合酶链反应（PCR）和直接测序法检测CYP2D6*2、CYP2D6*10、CYP2D6*14、CYP1A2*1C、CYP1A2*1F 基因型，并根据CYP2D6 基因型分组（见表1）联合CYP1A2 基因型不同调整奥氮平第1 周初始剂量（见表2）。于第2、3、4 周根据病情、不良反应，调整对照组和试验组用药剂量（每日剂量不超过10 mg），持续4 周并观察对症治疗出现的不良反应。

2.2 奥氮平血药浓度检测

在患者连续服药第1、2、3、4 周末，次日服药前采集两组患者静脉血2 mL 用于研究，采用全自动二维液相色谱法（two-dimensional liquid chromatography coupled with ultraviolet detection，2DLC/UV）检测奥氮平血清药物浓度[5]。

2.3 临床疗效

HAMD-24 量表评估患者抑郁状态，评估时间为治疗前及治疗后第1、2、3、4 周末。疗效评定标准为HAMD-24 减分率≥25%为有效，＜25%为无效[6]。HAMD-24 减分率越高，表示临床疗效越好。

表2 CYP2D6 基因型分组联合CYP1A2 基因型分组及个体化治疗方案

2.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件统计分析本研究数据。计量资料以均数±标准差（）表示，其比较采用t 检验。计数资料以频数表示，其比较采用χ2检验。P＜0.05 认为具有统计学意义。

3 结果

3.1 两组基本临床资料

两组患者服用奥氮平治疗前年龄、性别、体重、体质量、肌酐清除率、HAMD-24 量表评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

入组治疗4 周后回顾性分析对照组患者的基因分型，联合快代谢型为7 例，联合中等代谢型为13 例。

试验组各代谢型患者服用奥氮平治疗前年龄、性别、体重、体质量、肌酐清除率、HAMD-24 量表评分差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表3 对照组与试验组基本临床资料

表4 对照组与试验组各代谢型基本临床资料

3.2 两组血药浓度达标情况及疗效的比较

对照组与试验组比较，第1 周末奥氮平血药浓度、第1 周末达到奥氮平靶血药浓度（10～20 ng·mL-1）[7]比例、第1 周末标准化血药浓度（测得奥氮平血药浓度除以每日每千克体重的给予剂量为标准化血药浓度）、第1 周末HAMD-24 减分率，以及4周内调整剂量比例，两组异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 对照组与试验组血药浓度达标情况及疗效的比较

3.3 两组各代谢型血药浓度达标情况及疗效比较

对于奥氮平血药浓度、达到奥氮平靶血药浓度患者比例、标准化血药浓度、4 周内调整剂量患者比例及HAMD-24 减分率的差异这5 个指标，试验组快代谢型与中等代谢型比较均无统计学意义（P＞0.05）。对照组中代谢型与试验组中代谢型比较，上述5 个指标，差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组快代谢型与试验组快代谢型比较，第1 周末奥氮平血药浓度、达到奥氮平靶血药浓度患者比例、标准化血药浓度、4 周内调整剂量患者比例及第1 周末HAMD-24 减分率的差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组快代谢型患者第4 周末奥氮平血药浓度、达到奥氮平靶血药浓度患者比例、标准化血药浓度及HAMD-24 减分率等，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 对照组与试验组血药浓度达标情况及疗效的比较

4 讨论

尽管奥氮平包括在治疗癌症相关抑郁状态方面有良好获益[1，2]。然而，也有报道[8]指出，在相同用法用量下服用奥氮平出现血药浓度和疗效相关的个体差异，这些与患者个体遗传基因多态性有关[9]。目前已有研究提供了CYP2D6 和CYP1A2 基因多态性与奥氮平剂量、血药浓度、临床疗效存在相关性的证据。Skogh E 等[3]的研究纳入37 例精神分裂症患者，旨在研究CYP2D6 基因型与血清中奥氮平浓度及奥氮平体内代谢产物4’-N-去甲基奥氮平（4’-N-Desmethylolanzapine，DMO）浓度之间的关系，结果表明，慢代谢型患者所需奥氮平平均剂量比快代谢型患者低（8.6 mg vs.12.3 mg，P=0.024），且慢代谢型患者脑脊液中DMO C/D（经剂量校正DMO 血浆浓度）和DMO/OLA 值比快代谢型患者更低，分别为0.05 ng·mL-1vs.0.15 ng·mL-1（P=0.046）和0.2 ng·mL-1vs.0.7 ng·mL-1（P=0.004）。Czerwensky F 等[4]对CYP1A2*1C 和CYP1A2*1F 对奥氮平药代动力学影响的研究结果表明，相比其他基因型，CYP1A2*1C位点突变AA 型和CYP1A2*1F 位点突变AA 型奥氮平校正血药浓度较其他基因型更低，临床疗效更差。然而，国内外根据CYP2D6 联合CYP1A2 基因多态性调整老年晚期癌症伴有抑郁状态患者的奥氮平剂量的研究，为今后奥氮平个体化应用提供参考。本研究前瞻性地以CYP2D6 联合CYP1A2 基因多态性为导向，使用不同剂量奥氮平对老年晚期癌症患者抑郁状态进行个体化用药治疗，探求科学合理的治疗方法。

本研究通过比较对照组与试验组患者之间以及各组内不同代谢型之间的奥氮平的药效相关指标得出试验组第1 周末血药浓度、达到靶血药浓度范围患者比例、标准化血药浓度、HAMD-24 减分率均显著高于对照组[（14.13±3.95）ng·L-1vs.（9.59±3.83）ng·L-1，86.7% vs.60.0%，（38.90±15.51）ng·mL-1·mg-1·kg-1vs.（30.93±13.55）ng·mL-1·mg-1·kg-1，（28.17±6.52）% vs.（23.27±5.45）%，P＜0.05]，即以CYP2D6 联合CYP1A2 基因多态性为导向，使用不同初始剂量奥氮平对老年晚期癌症患者抑郁状态进行个体化用药的试验组，较经验性给药的对照组血药浓度更高、达到靶血药浓度患者比例更高、临床疗效更好。通过比较，对照组快代谢型与试验组快代谢型上述指标得出，试验组快代谢型患者第1 周末血药浓度、达到靶血药浓度范围患者比例、标准化血药浓度、HAMD-24 减分率显著高于对照组快代谢型[（15.13±3.61）ng·L-1vs.（6.27±2.62）ng·L-1，86.9%vs.14.3%，（32.53±11.45）ng·mL-1·mg-1·kg-1vs.（19.27±8.00）ng·mL-1·mg-1·kg-1，（28.49±5.96）% vs.（21.01±5.44）%，P＜0.05]，即均为快代谢型的患者个体化用药剂量较传统经验性给药剂量更高、血药浓度更高、达到靶血药浓度患者比例更高，这说明结合患者基因代谢型的给药方案较经验性给药方案在早期更容易达到奥氮平靶血药浓度，临床疗效更好。同时，依据基因代谢分型给药的试验组患者4周内调整剂量的患者比例为20%（12/60），显著低于对照组的50%（10/20），结果表明，结合患者基因代谢型的给药方案可显著减少调整药物剂量的患者比例，从而减少奥氮平血药浓度出现过高或过低的波动，使得血药浓度更加稳定。另外，本研究通过比较，试验组快代谢型与试验组中等代谢型患者血药浓度、达到靶血药浓度范围患者比例、标准化血药浓度、HAMD-24 减分率等发现，两种代谢型患者上述指标均无显著差异，这表明在基因表达不同的情况下，即代谢型不同的患者，通过使用不同剂量奥氮平进行基因代谢型导向治疗，可以在早期就取得较好的、无显著差异的治疗效果，从而实现个体化精细用药的目标。

综上，在治疗老年晚期癌症患者抑郁状态早期，测定患者CYP2D6 与CYP1A2 的基因型，确定其初始服用奥氮平剂量，能够使得不同基因代谢型患者尽快达到有效的靶血药浓度，减少甚至避免多次调整用药剂量，降低血药浓度波动幅度，提高临床效益，降低药物不良反应发生率，从而有助于实现奥氮平精准化用药。但由于本研究临床样本较少，后续仍需要多中心、大样本临床研究进一步确证。