活血化瘀类中药注射液联合甲钴胺治疗DPN患者的网状Meta分析

王博龙,刘志强

(1.宜春学院，江西 宜春,336000;2.鹤壁职业技术学院，河南 鹤壁,458030)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症和主要致残因素。DPN病因和发病机制复杂，多认为是长期血糖控制不佳，以及由此而产生的代谢障碍、微循环障碍和自身免疫紊乱所致[1]。临床治疗缺乏特异性方法。甲钴胺作为营养神经的B族类维生素代表性药物，参与核酸、蛋白质及脂质代谢，促进髓鞘形成和轴突再生，改善神经传导速度，对DPN引起的疼痛、麻木及感觉减退有一定治疗作用，但长期效果并不令人满意[2]。DPN属于中医消渴证痿痹之范畴，脉络痹阻的病因、病理机制，与西医微血管病变及微循环障碍的病理改变完全吻合，为中医活血通络，化瘀止痛法治疗DPN提供了良好切入点[3]。近年国内有许多学者对活血化瘀类中药注射液联合甲钴胺治疗DPN进行了二臂型系统评价，证实了活血化瘀类注射液提高疗效、加快神经传导的确切价值。但对组成、功效、主治十分接近的活血化瘀类注射液之间的疗效对比，以及与甲钴胺联用时如何选药尚无研究，本研究采用网状Meta分析，对活血化瘀类中药注射液治疗DPN的疗效优劣进行比较，为临床精准用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

(1)资料类型：随机对照试验(RCTs)。(2)研究对象：确诊为DPN患者，排除其他非糖尿病引起的周围神经病变。(3)干预手段：试验组为中药注射液联合甲钴胺，对照组为甲钴胺，其他常规干预措施两组相同。(4)共5个结局指标:主要结局指标为总有效率；次要结局指标为治疗后正中神经、腓总神经的运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)，治疗后正中神经、腓总神经的感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。

1.2 排除标准

(1)同一作者重复发表的相似研究；(2)综述、动物实验以及其他非临床试验；(3)非随机对照试验类研究；(4)药物用法用量明显错误、其他数据不全的资料；(5)其他不符合本研究要求的文献。

1.3 文献检索

查询PubMed、万方、维普和知网等数据库，并人工检索相关杂志、会议报道。收集中药注射液联合甲钴胺治疗DPN的RCTs，文献发表时间为建库建立至2017年12月。中文检索词：糖尿病周围神经病变、复方丹参、丹红、丹参川芎、灯盏花素、葛根素、脉络宁、疏血通、血栓通、血塞通、银杏叶、随机对照。英文检索词：Diabetic peripheral neuropathy、Compound danshen、Danhong、Danshen Chuanxiong、Dengzhanhuasu、Gegensu、Mailuoning、Shuxuetong、Xueshuantong、Xuesaitong、Yinxingye、Randomized controlled。检索策略采用主题词与非主题词(同义词)相结合的方式，各部分内部用关系or，各部分之间用关系and。最后以Cochrane手册标准绘制检索流程图。

1.4 数据的提取

研究数据的提选由2名研究人员分别进行，如遇分歧则由第3名研究人员决定。阅读检索文献的摘要与内容，按照纳入与排除标准分别筛选提取数据，包括：(1)作者与文献发表时间；(2)文献质量报告；(3)样本量；(4)各结局指标内容的摘录；(5)不良反应。

1.5 文献质量评价

按照Cochrane手册的质量评价标准[4]判定，评价指标包括随机方法、分配隐藏、患者研究者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚7项。由2名研究人员分别进行质量评价，如遇分歧，由第3名研究人员决定。

1.6 统计学分析

本研究以基于贝叶斯框架的ADDIS 1.16.8软件进行网状Meta分析与概率排序。研究中二分类资料以比值比(odds ratio，OR)为效应量、连续性数据以均数差(mean difference，MD)为效应量，两者均以95%CI可信区间作分析统计，其中可信区间跨过1(OR效应量)或0(MD效应量)时提示P>0.05，差异无统计学意义，若其可信区间在1(OR效应量)或0(MD效应量)两侧则证明P<0.05，差异有统计学意义。潜在的标尺缩减参数潜在规模缩减因子(potential scale reduction factor,PSRF)表示收敛性大小，若各PSRF≤1.2说明收敛性良好，宜采用一致性模型分析。采用Revman 5.3软件漏斗图进行偏倚分析。

2 结果

2.1 检索结果

按照文献检索策略，并依据Cochrane手册检索流程，最初检索各数据库、杂志、会议报道等得到相关文献1 459篇，删除合并各数据库同一作者或不同杂志重复发表的研究后得到427篇，阅读摘要后删除动物实验、非临床实验等不符合本研究标准的375篇文献，最终得到52篇RCTs。文献筛选流程见图1。

2.2 研究的基本信息

全文共纳入52项RCTs，4 352例患者，研究对象不受糖尿病类型、性别、年龄、种族和病程限制。对照组(C)为甲钴胺+常规治疗，试验组(T)为甲钴胺联合各活血化瘀类注射液，各研究组间基线资料基本一致。各组的病例数、疗程、结局指标和不良反应情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 The basic characteristics of the study

续表1纳入研究组别例数干预措施疗程/d结局指标不良反应马向媛2008C50常规治疗+甲钴胺口服T50复方丹参注射液40 mL42①②③④⑤未提及许光霞2006C35常规治疗+甲钴胺口服T41复方丹参注射液20 mL42①②③④⑤未提及穆瑞庆2011C41常规治疗+甲钴胺口服T43复方丹参注射液30 mL40①②③④⑤未提及李金娥2014C42常规治疗+甲钴胺注射液T42丹红注射液20 mL28①②③④⑤1例腹泻3例面部发红刘奕平2017C29甲钴胺口服+常规治疗T29丹红注射液20 mL14①②③④⑤无邱文娟2015C30常规治疗+甲钴胺注射液T30丹红注射液10 mL28①②③④⑤3例,胸闷2例2例胸闷、1例头晕周祥翔2015C62常规治疗+甲钴胺注射液T62丹红注射液35 mL28①②③④⑤1例胸闷、1例头晕2例胸闷,1例头晕胡凤2017C30常规治疗+甲钴胺注射液T30丹红注射液20～30 mL28①③⑤ 无隋文乐2014C50常规治疗+甲钴胺注射液T50丹红注射液20 mL28①②③④⑤未提及李燕妮2009C33常规治疗+甲钴胺注射液T34丹红注射液30 mL28①②③④⑤未提及于翰2010C39常规治疗+甲钴胺注射液T46丹红注射液30 mL14①②③④⑤未提及蔡红莉2010C50常规治疗+甲钴胺注射液T50丹红注射液40 mL28①②③④⑤无1例胸闷、1例头晕李健2010C30常规治疗+甲钴胺口服T30丹红注射液20 mL14①②③④⑤未提及兰海平2007C39常规治疗+甲钴胺注射液T43灯盏花注射液150 mg28①③⑤ 未提及李菲2015C30常规治疗+甲钴胺注射液T30灯盏花注射液40 mL14①④⑤ 未提及金立2010C35常规治疗+甲钴胺注射液T35灯盏花素注射液20 mL28①②③④⑤未提及彭乙华2012C40常规治疗+甲钴胺注射液T48灯盏花素注射液75 mg14①②③④⑤未提及石雨时2013C46常规治疗+甲钴胺口服T48灯盏花素注射液50 mg42①②③④⑤无黄建君2005C40常规治疗+甲钴胺注射液T42脉络宁注射液20 mL28①②③④⑤未提及王爱琴2003C51常规治疗+甲钴胺注射液T51脉络宁注射液20 mL28①②③④⑤未提及丁爱仙2017C40常规治疗+甲钴胺注射液T40疏血通注射液6 mL28①②③④⑤未提及赵露香2013C30常规治疗+甲钴胺注射液T30疏血通注射液6 mL28①②④ 未提及王军2012C30常规治疗+甲钴胺注射液T30疏血通注射液10 mL28①②④ 无1例皮肤轻微发红段东杰2007C40常规治疗+甲钴胺注射液T46血塞通注射液400 mg28①②③④⑤未提及

续表2纳入研究组别例数干预措施疗程/d结局指标不良反应冯栋2012C50常规治疗+甲钴胺注射液T52血塞通注射液20 mL28①②③④⑤未提及张金红2013C40常规治疗+甲钴胺注射液T40血塞通注射液400 mg30①②③④⑤3例口干、1例视物模糊2例口干、2 例排尿困难马晓燕2012C42常规治疗+甲钴胺注射液T48血塞通注射液300 mg84①②③④⑤未提及万晓霞2008C20常规治疗+甲钴胺注射液T20血塞通注射液20 mL28①②③④⑤无白琦2010C32常规治疗+甲钴胺注射液T32血塞通注射液20 mL28①②③④⑤无

注：①为总有效率；②为正中神经MNCV；③为腓总神经MNCV；④为正中神经SNCV；⑤为腓总神经SNCV

2.3 纳入研究的质量

图2为Cochrane手册偏倚风险质量评价图，6篇RCTs采用了随机数字法、1篇采用不正确的随机(就诊顺序)，2篇未采用随机。其余研究均采用了随机，但不清楚具体方法。所有文献数据完整，但均未采用盲法。另外，所有文献均未提及分配隐藏、选择性报告、其他偏倚。

图2 偏倚风险条形图Fig.2 The bias risk bar map

2.4 一致性分析

图3为52个RCTs网状关系图，连线表示干预措施之间的比较，连线上的数字表示RCTs的个数。图中“CDSI”表示复方丹参注射液联合甲钴胺组；“DHI”表示丹红注射液联合甲钴胺组；“DSCXI”表示丹参川芎注射液联合甲钴胺组；“DZHSI”表示灯盏花素注射液联合甲钴胺组；“GGSI”表示葛根素注射液联合甲钴胺组；“MLNI”表示脉络宁注射液联合甲钴胺组；“SXTI”表示疏血通注射液联合甲钴胺组；“XSHTI”表示血栓通注射液联合甲钴胺组；“XSTI”表示血塞通注射液联合甲钴胺组；“YXYI”表示银杏叶注射液联合甲钴胺组；“methycobal”表示甲钴胺单药组。在ADDIS 1.16.8软件的一致性模型下5个结局指标的分析结果显示，潜在标尺缩减参数PSFR项目表中数值≤1.2，收敛性良好，故在一致性模型上进行网状Meta分析。

图3 网状 Meta分析干预措施关系图Fig.3 Relationship of interventions by network Meta-analysis

2.5 网状Meta分析与最佳概率排序

2.5.1 总有效率

以OR为效应量，网状Meta分析结果显示：10种中药注射液联合甲钴胺均能提高总有效率，差异均有统计学意义(P<0.05)。各中药注射液联合组之间相互比较显示：复方丹参联合甲钴胺提高总有效率显著优于葛根素、疏血通和血栓通3种注射液(P<0.05)，其他各组两两对比，差异无统计学意义。最佳概率排序：复方丹参>脉络宁>灯盏花素>丹红>丹参川芎>血塞通>银杏叶>血栓通>疏血通>葛根素>甲钴胺单药。详见表2、3。

2.5.2 正中神经MNCV

以MD为效应量，网状Meta分析结果显示：10种中药注射液联合甲钴胺均能提高正中神经MNCV，差异均有统计学意义(P<0.05)。各中药注射液联合组之间相互对比，差异均无统计学意义。最佳概率排序：复方丹参>血栓通>疏血通>灯盏花素>脉络宁>丹参川芎>血塞通>银杏叶>葛根素>丹红>甲钴胺单药。详见表2、3。

2.5.3 腓总神经MNCV

以MD为效应量，网状Meta分析结果显示：10种中药注射液联合甲钴胺均能提高腓总神经MNCV，差异均有统计学意义(P<0.05)。各中药注射液联合组之间相互比较显示，复方丹参联合甲钴胺提高腓总神经MNCV效果显著优于丹红、丹参川芎2种注射液(P<0.05)。其他各组两两对比，差异无统计学意义。最佳概率排序：复方丹参>疏血通>银杏叶>脉络宁>血塞通>血栓通>灯盏花素>葛根素>丹参川芎>丹红>甲钴胺单药。详见表2、3。

2.5.4 正中神经SNCV

以MD为效应量，网状Meta分析结果显示：除葛根素、脉络宁外的8种注射液中药注射液联合甲钴胺均能提高正中神经SNCV，差异均有统计学意义(P<0.05)。各中药注射液联合组之间相互比较显示：血栓通联合甲钴胺提高正中神经SNCV效果显著优于丹红、葛根素、脉络宁、血塞通4种注射液(P<0.05)；其他各组两两对比，差异无统计学意义。最佳概率排序：血栓通>复方丹参>丹参川芎>灯盏花素>疏血通>银杏叶>脉络宁>血塞通>丹红>葛根素>甲钴胺单药。详见表2、表3。

2.5.5 腓总神经SNCV

以MD为效应量，网状Meta分析结果显示：除脉络宁外的9种中药注射液联合甲钴胺能提高腓总神经SNCV，差异均有统计学意义(P<0.05)；各中药注射液联合组之间相互比较，差异无统计学意义。最佳概率排序：疏血通>血栓通>血塞通>丹参川芎>复方丹参>丹红>银杏叶>葛根素>灯盏花素>脉络宁>甲钴胺单药。详见表2、3。

表2 网状Meta分析结果[OR或MD (95% CI)]Table 2 The results of network Meta-analysis[OR or MD(95% CI)]

续表治疗方法方法1方法2总有效率运动神经传导速度(MNCV)正中神经腓总神经感觉神经传导速度(SNCV)正中神经腓总神经脉络宁疏血通血栓通血塞通银杏叶2.01(0.73,6.91)1.79(0.71,4.67)1.36(0.56,3.54)1.40(0.50,3.97)-0.95(-5.57,3.88)-1.70(-6.01,2.79)-0.88(-4.96,3.29)-0.25(-4.29,3.88)-0.60(-7.03,5.79)0.07(-4.40,4.64)-0.25(-4.54,4.04)-1.42(-5.90,3.19)-1.56(-6.60,3.56)-5.46(-10.50,-0.71)∗-1.65(-6.32,3.05)-2.14(-6.66,2.33)-3.32(-8.58,1.88)-3.31(-7.11,0.51)-2.91(-6.61,0.75)-2.19(-5.67,1.20)疏血通血栓通血塞通银杏叶0.89(0.34,2.25)0.67(0.26,1.43)0.68(0.32,1.54)-0.77(-4.75,3.28)0.05(-3.78,3.75)0.69(-2.89,4.24)0.68(-5.13,6.60)0.35(-5.23,5.92)-0.84(-6.51,5.00)-3.93(-8.34,0.27)-0.11(-4.04,3.86)-0.63(-4.45,3.15)-0.02(-4.73,4.87)0.36(-4.23,5.17)1.06(-3.40,5.61)血栓通血塞通银杏叶0.76(0.39,1.57)0.80(0.39,1.64)0.84(-2.49,4.04)1.45(-1.74,4.61)-0.32(-3.72,2.98)-1.49(-5.13,2.12)3.83(0.26,7.46)∗3.33(-0.10,6.77)0.38(-2.43,3.33)1.07(-1.55,3.79)血塞通银杏叶1.03(0.56,2.19)0.63(-2.19,3.53)-1.15(-4.50,2.13)-0.50(-3.56,2.51)0.71(-1.76,3.18)

注：上标“*”表示差异有统计学意义。

表3 Rank1 概率排序表Table 3 Rank1 probability sorting table

注：本表以最佳概率(Rank1)排序，5个结局指标均是Rank1概率越大越好

2.6 发表偏倚

对5个结局指标进行偏倚分析，各漏斗图显示各项研究均接近中线，不存在明显的发表偏倚，图4为总有效率漏斗图。

图4 总有效率漏斗图Fig.4 Bias funnel figure of the total efficiency

3 讨论

本研究运用网状Meta的方法分析对比了10种常用活血化瘀类中药注射液联合甲钴胺治疗DPN的临床疗效。总有效率结果显示复方丹参、丹红等10种中药注射液联合甲钴胺均比甲钴胺单用的总有效率高，差异显著，且复方丹参的效果显著优于葛根素、疏血通和血栓通3种注射液，在最佳排序中以61%的概率位居首位。

神经传导速度被视为DPN检测的“金标准”，以正中神经、腓总神经传导速度的检测最为重要[5-6]。对MNCV网状Meta分析发现，10种中药注射液联合甲钴胺均比单用甲钴胺临床效果好，能显著提高正中神经、腓总神经的MNCV。10种中药注射液相互比较显示，复方丹参提高腓总神经MNCV显著优于丹红、丹参川芎2种注射液。最佳概率排序显示，提高正中神经MNCV复方丹参以45%的概率排名第一，提高腓总神经MNCV复方丹参以54%的概率排名最优。以上结果表明复方丹参不仅能明显提高总有效率，而且能显著改善DPN的MNCV。

对SNCV网状Meta分析表明，葛根素、脉络宁联合甲钴胺与甲钴胺单用相比，提高正中神经SNCV的差异不显著，其余中药注射液联合甲钴胺均比甲钴胺单用提高SNCV更显著。各中药注射液联合组两两对比显示，血栓通提高正中神经SNCV效果显著优于丹红、葛根素、脉络宁、血塞通4种注射液。最佳概率排序显示，提高正中神经SNCV血栓通以73%的概率位居最优，提高腓总神经SNCV疏血通以37%的概率排名第一，血栓通以25%的概率位居第二。以上结果表明血栓通、疏血通在提高DPN患者SNCV方面具有较好的效果。血栓通是由中药田七经提取、精制而成的中药注射剂，含人参皂苷、三七总皂苷，能保护受损神经，提高神经传导速度[7-8]。血栓通与血塞通主要成分均为三七总皂苷，临床效果本应相似，但本研究却发现血栓通联合甲钴胺提高正中神经SNCV显著优于血塞通。血栓通以三七根部为原料，血塞通以三七芦头为来源，两者成分比例、剂型、生成工艺均有差异，这可能是两者临床效果差异的原因之一。疏血通由水蛭和地龙组成，含水蛭素和蚓激酶样物质，有通络止痛之效。陈赫军等[9]通过Meta分析发现疏血通改善患者神经功能作用显著优于三七总皂苷，说明疏血通在改善损伤神经方面确有效果。

本研究的局限：(1)辨证论治是中医临床的灵魂，但目前报道的RCTs却鲜有提及中医辨证问题，这种中药西用的临床结果可能会对研究评价产生一定影响。(2)虽然本研究共纳入52项RCTs，4 352例患者，但因干预手段涉及10种中药注射液，平均至每种中药注射液时，样本量仍有一定不足。故本研究结论仍需更多大样本，高质量的RCT补充验证。